¿Se puede cambiar la trayectoria de la neurodegeneración? Mecanismos biológicos de la prevención de la demencia y posibilidades de la intervención personalizada

La demencia sigue siendo uno de los problemas médicos y sociales más graves de una población que envejece. A pesar de los avances en el estudio de la enfermedad de Alzheimer (EA) y de la llegada de nuevos fármacos capaces de actuar sobre mecanismos patológicos concretos de la enfermedad, las posibilidades de detener o revertir el proceso neurodegenerativo siguen siendo limitadas. Por ello, cobra cada vez más importancia la prevención dirigida a los factores de riesgo modificables y a la preservación de la salud cognitiva a lo largo de la vida. Véase también: Guías de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer (resumen de guía clínica).

Según los datos citados en la publicación analizada, hasta el 45% de los casos de demencia podrían estar relacionados con factores potencialmente modificables. Esto abre perspectivas para estrategias preventivas que van más allá del control de enfermedades aisladas. Sin embargo, la cuestión clave no es solo qué cambios en el estilo de vida pueden mejorar la función cognitiva, sino también a través de qué mecanismos biológicos se producen estos efectos.

La revisión de Anna Matton y colaboradores sistematiza los datos de ensayos clínicos sobre el efecto del ejercicio físico, el entrenamiento cognitivo, la nutrición, la corrección de los trastornos cardiovasculares y metabólicos, la normalización del sueño, el manejo del estrés y las intervenciones multidominio sobre los biomarcadores asociados a la demencia.

¿Por qué la prevención de la demencia debe empezar antes de que aparezcan los síntomas clínicos?

Los cambios neurodegenerativos se desarrollan de forma gradual. El periodo preclínico puede durar años antes de que aparezcan las primeras alteraciones cognitivas objetivas, incluido el deterioro cognitivo leve (DCL), y posteriormente la demencia clínicamente manifiesta.

En esta etapa cobran especial importancia los factores que pueden influir en el sistema vascular, el metabolismo, la neuroinflamación y la neuroplasticidad. La hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la dislipidemia y la baja actividad física y cognitiva pueden intensificar los procesos patológicos relacionados con los cambios cerebrales propios de la edad.

Conviene tener en cuenta que la enfermedad de Alzheimer rara vez se presenta como una neuropatología aislada. Las lesiones vasculares, los trastornos metabólicos y otros cambios concomitantes confieren a menudo un carácter mixto a la demencia. Por ello, la prevención debe considerar no solo la patología amiloide y tau, sino también la microcirculación cerebral, la inflamación sistémica y la salud metabólica.

¿Qué mecanismos biológicos determinan la eficacia de las intervenciones preventivas?

Los autores analizan varios grupos clave de biomarcadores que permiten evaluar los posibles mecanismos de la prevención:

• Parámetros de neuroimagen: volumen del hipocampo, grosor cortical, integridad de la sustancia blanca, flujo sanguíneo cerebral y conectividad funcional de las redes neuronales.
• Biomarcadores de neurodegeneración: β-amiloide (Aβ), proteína tau total y fosforilada (tau, p-tau), cadena ligera de neurofilamentos (NfL).
• Marcadores de neuroplasticidad: factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1).
• Parámetros inflamatorios y metabólicos: proteína C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucinas y parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos.

Los cambios en estos parámetros permiten valorar el efecto de las intervenciones sobre distintos eslabones de la patogenia. No obstante, la evolución favorable de un biomarcador aislado no significa todavía una prevención demostrada de la demencia. Esta distinción debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de los ensayos clínicos.

Actividad física: ¿se puede influir en la neuroplasticidad a través del sistema muscular?

El ejercicio físico es una de las estrategias no farmacológicas más estudiadas para reducir el riesgo de deterioro cognitivo. Su posible efecto no se limita a la mejora de la función cardiovascular.

Uno de los mecanismos clave es el aumento de la producción de BDNF, una proteína implicada en el desarrollo y el mantenimiento de las neuronas, la transmisión sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria. La actividad física también estimula la liberación de miocinas, que establecen un vínculo funcional entre el músculo esquelético y el cerebro.

Un metaanálisis de 13 ensayos controlados aleatorizados (ECA) en pacientes con DCL mostró que el ejercicio físico contribuyó a reducir el TNF-α y la PCR, a la vez que aumentaba los factores neuroprotectores, como el BDNF y el IGF-1.

Los estudios de neuroimagen también detectaron cambios favorables en la actividad cerebral regional, el flujo sanguíneo cerebral y algunos parámetros del volumen del hipocampo. Sin embargo, los resultados sobre la integridad estructural de la sustancia blanca y la carga amiloide fueron heterogéneos.

Así pues, los datos más sólidos apuntan a un efecto del ejercicio sobre la neuroplasticidad, los procesos inflamatorios y los mecanismos vasculares y metabólicos. El efecto directo sobre la patología amiloide y tau aún no se ha estudiado lo suficiente.

Entrenamiento cognitivo: ¿puede la carga intelectual preservar las reservas funcionales del cerebro?

La estimulación cognitiva tiene como objetivo mantener y desarrollar la memoria, la atención, las funciones ejecutivas y la velocidad de procesamiento de la información.

Los estudios muestran un posible efecto de estas intervenciones sobre la conectividad funcional de las redes frontoparietales y otras redes neuronales, el volumen de sustancia gris, la estructura del hipocampo y el grosor cortical.

En pacientes con DCL de tipo amnésico, la mejora de los parámetros cognitivos tras el entrenamiento en grupo y en casa se acompañó de cambios en los niveles de BDNF.

No obstante, el efecto depende del estado cognitivo inicial y de la fase del proceso patológico. En algunos estudios no se observaron cambios estructurales ni funcionales significativos en pacientes con una patología neurodegenerativa ya establecida.

Esto subraya la importancia de iniciar la estimulación cognitiva a tiempo. Debe considerarse un componente de un programa preventivo a largo plazo y no un tratamiento independiente de la demencia ya establecida.

Nutrición: ¿existe un patrón dietético neuroprotector?

Los autores prestan especial atención a la dieta mediterránea (Mediterranean diet, MeDi) y a la dieta MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay), que combina los principios de la alimentación mediterránea y de la dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension).

Los mecanismos propuestos incluyen la reducción de la inflamación sistémica, la mejora del perfil metabólico, el efecto sobre la microbiota intestinal y el aporte de sustancias con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

En algunos estudios, la adherencia a la dieta mediterránea se asoció a una evolución más favorable del volumen del hipocampo y de la perfusión cerebral. Sin embargo, los resultados sobre los marcadores amiloides y tau fueron contradictorios y dependieron, entre otras cosas, del estado cognitivo inicial de los participantes.

Es importante señalar que el beneficio de las intervenciones dietéticas no siempre puede separarse de la pérdida de peso concomitante y de la mejora de los parámetros cardiovasculares. Las pruebas sobre la eficacia de suplementos alimenticios concretos también son limitadas: por ejemplo, los estudios con omega-3 no demostraron un efecto convincente sobre los niveles de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Por tanto, la prioridad sigue siendo un patrón dietético completo y no la prescripción empírica de nutrientes aislados como medio de prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Factores cardiovasculares y metabólicos: ¿por qué el control de las enfermedades sistémicas forma parte de la neuroprotección?

Los trastornos vasculares y metabólicos influyen de forma considerable en la preservación estructural y funcional del cerebro.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tiene especial importancia: se asocia a resistencia a la insulina, cambios inflamatorios y reducción del volumen de algunas estructuras cerebrales. En los estudios, el control glucémico intensivo se acompañó de cambios más favorables en el volumen de sustancia gris y en el flujo sanguíneo cerebral.

La hipertensión arterial es también un factor de riesgo modificable relevante. En el ensayo SPRINT-MIND, la reducción intensiva de la presión arterial sistólica a un objetivo inferior a 120 mmHg, frente a la estrategia estándar con un objetivo inferior a 140 mmHg, se acompañó de una reducción del riesgo de DCL y del criterio de valoración combinado de DCL o demencia probable. Otros datos indicaron una progresión más lenta de las hiperintensidades de la sustancia blanca.

Sin embargo, estos objetivos no pueden trasladarse automáticamente a todos los pacientes mayores: la intensidad del tratamiento antihipertensivo debe decidirse de forma individual, teniendo en cuenta la tolerancia, las comorbilidades y el riesgo de hipotensión.

La relación entre obesidad y demencia también depende de la edad. La obesidad en la mediana edad se asocia a un mayor riesgo de demencia posterior, mientras que la pérdida de peso en la edad avanzada puede ser consecuencia de una neurodegeneración ya en curso. Por ello, la pérdida de peso involuntaria en un paciente mayor requiere una evaluación clínica y no debe interpretarse automáticamente como un cambio metabólico favorable.

Los datos sobre el efecto de las estatinas en los biomarcadores específicos de la enfermedad de Alzheimer siguen siendo contradictorios. Aun así, el tratamiento de la dislipidemia sigue siendo importante para reducir el riesgo cardiovascular establecido.

Sueño, estrés y actividad social: ¿qué importancia tienen estos factores para la salud cognitiva?

Las alteraciones del sueño se relacionan potencialmente con la acumulación de β-amiloide. Uno de los mecanismos propuestos es la menor eficacia del sistema glinfático (glymphatic system), que participa en la eliminación de productos metabólicos del sistema nervioso central. Véase también: Sueño normal con cambios relacionados con la edad (reseña).

Estudios pequeños han mostrado que el tratamiento del insomnio, la mejora de la higiene del sueño y la fototerapia pueden influir favorablemente en algunos parámetros de la actividad y la estructura cerebrales. Sin embargo, la evidencia sigue limitada por muestras pequeñas y seguimientos cortos.

Algo similar ocurre con el mindfulness y las prácticas de meditación. A pesar de algunos resultados positivos en parámetros cognitivos e inflamatorios, todavía no hay pruebas convincentes de un efecto neuroprotector propio.

La actividad social se considera un posible factor de mantenimiento de la reserva cognitiva, el bienestar psicológico y la salud cerebrovascular. No obstante, los estudios de biomarcadores sobre la actividad social como intervención aislada son prácticamente inexistentes.

¿Por qué la prevención multidominio se perfila como la estrategia más prometedora?

Dado que la demencia se desarrolla bajo la influencia de varios mecanismos patológicos interrelacionados, actuar sobre un único factor de riesgo puede resultar insuficiente.

El modelo multidominio FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) combina cinco áreas: corrección de la alimentación, actividad física, entrenamiento cognitivo, control de los factores vasculares y metabólicos, y actividad social. Véase también: Prevención y reducción del deterioro cognitivo (conferencia).

Los resultados de FINGER mostraron un efecto positivo de la intervención combinada sobre la función cognitiva en personas con mayor riesgo de deterioro cognitivo. Sin embargo, los resultados de neuroimagen fueron dispares: en dos años no se observaron diferencias significativas entre grupos en varios parámetros estructurales del cerebro.

Otros estudios, como MAPT, preDIVA y SUPERBRAIN, también obtuvieron resultados heterogéneos. Algunos trabajos describieron cambios en el grosor cortical, la actividad funcional cerebral y los niveles de BDNF, pero no se encontró un efecto universal sobre todos los biomarcadores.

Esto indica la necesidad de tener en cuenta el riesgo inicial, las características genéticas, la edad, el estado cognitivo y la intensidad de la intervención. Uno de los conceptos más prometedores es la prevención de precisión (precision prevention): una prevención personalizada basada en el perfil de riesgo individual y en las características biológicas del paciente.

De las recomendaciones generales a la prevención personalizada: ¿cuál es el siguiente paso para la práctica clínica?

A pesar del considerable volumen de datos acumulados, los autores señalan varias limitaciones de la evidencia actual.

En primer lugar, la mayoría de los estudios de biomarcadores se realizaron en subgrupos pequeños de participantes, lo que limita la potencia estadística y la generalización de los resultados. En segundo lugar, los protocolos de intervención, la duración del seguimiento y los métodos de evaluación de los biomarcadores varían considerablemente. En tercer lugar, las diferencias por sexo, edad y etnia en la respuesta a las medidas preventivas están poco estudiadas.

Los biomarcadores en sangre resultan especialmente prometedores, ya que podrían hacer el seguimiento de los procesos patológicos más accesible que el análisis del LCR y los métodos complejos de neuroimagen. Véase también: Un análisis de sangre para la enfermedad de Alzheimer: avances, desafíos y recomendaciones (noticia).

Para el médico en ejercicio, esto supone pasar de recomendaciones generales a una evaluación integral del riesgo individual. El control de la presión arterial, la glucemia, el perfil lipídico, el peso corporal, la actividad física, la alimentación, el sueño y el estado cognitivo debe considerarse un conjunto de áreas interrelacionadas del trabajo preventivo.

Al mismo tiempo, ninguno de los enfoques analizados debe presentarse como un medio independiente y demostrado de prevenir la demencia. La opción mejor fundamentada sigue siendo una estrategia integral de corrección de los factores de riesgo modificables, adaptada al estado clínico del paciente.

La prevención de la demencia empieza mucho antes de la pérdida de memoria

La principal conclusión del estudio es que actuar sobre los factores de riesgo modificables puede influir potencialmente en varios mecanismos biológicos del envejecimiento cerebral a la vez. La actividad física, una alimentación equilibrada, la estimulación cognitiva y el control de los trastornos vasculares y metabólicos constituyen la base de un enfoque preventivo capaz de sostener la neuroplasticidad y las reservas funcionales del sistema nervioso central.

Sin embargo, la siguiente etapa en este campo no consiste simplemente en ampliar la lista de recomendaciones preventivas, sino en crear programas adaptativos que tengan en cuenta el riesgo individual, los biomarcadores y la respuesta del paciente a la intervención.

Para la práctica clínica, esto supone un cambio importante: la prevención de la demencia no debe empezar cuando aparecen problemas de memoria evidentes, sino mucho antes, en una fase en la que la corrección de los factores de riesgo todavía puede cambiar la trayectoria del envejecimiento cognitivo.

Preguntas y respuestas

¿Qué intervenciones no farmacológicas cuentan con la evidencia más sólida para reducir el riesgo de demencia?

Las más prometedoras son los programas multidominio que combinan actividad física, entrenamiento cognitivo, alimentación equilibrada y control de los factores de riesgo cardiovasculares y metabólicos. Algunos estudios muestran un efecto favorable de estas intervenciones sobre la neuroplasticidad, el flujo sanguíneo cerebral y algunos biomarcadores. Sin embargo, las pruebas de una reducción directa de la incidencia de demencia siguen siendo limitadas.

¿Puede el control de la presión arterial y de la diabetes frenar el deterioro cognitivo?

Sí, existen datos clínicos que respaldan el posible beneficio de un control adecuado de estas afecciones. En concreto, el ensayo SPRINT-MIND mostró una reducción del riesgo de DCL con el control intensivo de la presión arterial. El control glucémico en la DM2 también se asoció a cambios favorables en algunos parámetros de neuroimagen. El tratamiento debe decidirse de forma individual, teniendo en cuenta la edad, las comorbilidades y el riesgo de efectos adversos.

Referencias

Matton A., Stephen R., Daniilidou M., et al. Mechanisms of interventions targeting modifiable factors for dementia risk reduction. Molecular Neurodegeneration. 2025;20:75. https://doi.org/10.1186/s13024-025-00845-w (acceso abierto, CC BY 4.0)

Olena Vyrva, MD, MBA