Чи можна змінити траєкторію нейродегенерації? Біологічні механізми профілактики деменції та можливості персоналізованого втручання

Деменція залишається однією з найсерйозніших медико-соціальних проблем населення, що старіє. Попри прогрес у вивченні хвороби Альцгеймера (Alzheimer’s disease, AD) і появу нових препаратів, здатних впливати на окремі патологічні механізми захворювання, можливості зупинити або повернути назад нейродегенеративний процес досі обмежені. Тому дедалі більшого значення набуває профілактика, спрямована на модифіковані чинники ризику та збереження когнітивного здоров’я впродовж життя. Див. також: Діагностичні рекомендації при хворобі Альцгеймера (огляд настанови).

Згідно з даними, наведеними в публікації, що розглядається, до 45% випадків деменції можуть бути пов’язані з потенційно модифікованими чинниками. Це відкриває перспективи для профілактичних стратегій, що виходять за межі контролю окремих захворювань. Проте принципове питання полягає не лише в тому, які зміни способу життя здатні поліпшити когнітивні функції, а й у тому, через які біологічні механізми реалізуються ці ефекти.

В огляді Anna Matton і співавторів систематизовано дані клінічних досліджень щодо впливу фізичних вправ, когнітивних тренувань, харчування, корекції серцево-судинних і метаболічних порушень, нормалізації сну, управління стресом і комплексних втручань на біомаркери, асоційовані з деменцією.

Чому профілактику деменції необхідно починати до появи клінічних симптомів?

Нейродегенеративні зміни розвиваються поступово. Доклінічний період може тривати роками, перш ніж з’являються перші об’єктивні когнітивні порушення, зокрема помірний когнітивний розлад (mild cognitive impairment, MCI), а згодом — клінічно виражена деменція.

На цьому етапі особливої ролі набувають чинники, здатні впливати на стан судинної системи, метаболізм, нейрозапалення та нейропластичність. Артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2-го типу, ожиріння, дисліпідемія, низька фізична й когнітивна активність можуть посилювати патологічні процеси, пов’язані з віковими змінами мозку.

Важливо враховувати, що хвороба Альцгеймера рідко існує як ізольована нейропатологія. Судинні ураження, метаболічні порушення та інші супутні зміни нерідко формують змішаний характер деменції. Тому профілактика має враховувати не лише амілоїдну й тау-патологію, а й стан церебральної мікроциркуляції, системне запалення та метаболічне здоров’я.

Які біологічні механізми визначають ефективність профілактичних втручань?

Автори розглядають кілька ключових груп біомаркерів, що дають змогу оцінювати потенційні механізми профілактики:

• Нейровізуалізаційні показники: об’єм гіпокампа, товщина кори головного мозку, цілісність білої речовини, церебральний кровотік і функціональна зв’язність нейронних мереж.
• Біомаркери нейродегенерації: β-амілоїд (amyloid-beta, Aβ), загальний і фосфорильований тау-білок (tau, p-tau), легкий ланцюг нейрофіламентів (neurofilament light chain, NfL).
• Маркери нейропластичності: мозковий нейротрофічний фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), інсуліноподібний фактор росту 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1).
• Запальні та метаболічні показники: С-реактивний білок (C-reactive protein, CRP), фактор некрозу пухлини альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF-α), інтерлейкіни та показники вуглеводного й ліпідного обміну.

Зміни цих показників дають змогу оцінювати вплив втручань на різні ланки патогенезу. Водночас позитивна динаміка окремого біомаркера ще не означає доведеного запобігання деменції. Саме це розмежування необхідно враховувати під час інтерпретації результатів клінічних досліджень.

Фізична активність: чи можна впливати на нейропластичність через м’язову систему?

Фізичні вправи належать до найбільш вивчених немедикаментозних стратегій зниження ризику когнітивного погіршення. Їхня потенційна дія не обмежується поліпшенням серцево-судинної функції.

Одним із ключових механізмів є підвищення продукції BDNF — білка, що бере участь у розвитку та підтриманні нейронів, синаптичній передачі, процесах навчання й пам’яті. Фізична активність також стимулює виділення міокінів, які забезпечують функціональний зв’язок між скелетними м’язами та головним мозком.

Метааналіз 13 рандомізованих контрольованих досліджень (randomized controlled trials, RCTs) за участі пацієнтів із MCI показав, що фізичні вправи сприяли зниженню TNF-α та CRP, водночас підвищуючи рівень нейропротекторних чинників, зокрема BDNF та IGF-1.

Нейровізуалізаційні дослідження також виявили позитивні зміни регіональної активності мозку, церебрального кровотоку та окремих показників об’єму гіпокампа. Проте результати досліджень структурної цілісності білої речовини та амілоїдного навантаження виявилися неоднорідними.

Отже, найпереконливіші дані свідчать про вплив фізичних вправ на нейропластичність, запальні процеси та судинно-метаболічні механізми. Прямий вплив на амілоїдну й тау-патологію поки що вивчено недостатньо.

Когнітивні тренування: чи здатні інтелектуальні навантаження зберегти функціональні резерви мозку?

Когнітивна стимуляція спрямована на підтримання та розвиток пам’яті, уваги, виконавчих функцій і швидкості обробки інформації.

Дослідження демонструють потенційний вплив таких втручань на функціональну зв’язність фронтопарієтальних та інших нейронних мереж, об’єм сірої речовини, структуру гіпокампа й товщину кори головного мозку.

У пацієнтів з амнестичним варіантом MCI поліпшення когнітивних показників після групових і домашніх тренувань супроводжувалося змінами рівня BDNF.

Проте ефект залежить від вихідного когнітивного статусу та стадії патологічного процесу. В окремих дослідженнях у пацієнтів із уже сформованою нейродегенеративною патологією істотних структурних і функціональних змін не виявлено.

Це підкреслює значення своєчасного початку когнітивної стимуляції. Її слід розглядати як складову довгострокової профілактичної програми, а не як самостійний метод лікування встановленої деменції.

Харчування: чи існує нейропротекторна дієтична модель?

Особливу увагу автори приділяють середземноморській дієті (Mediterranean diet, MeDi) та раціону MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay), що поєднує принципи середземноморського харчування й дієти DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension).

Імовірні механізми включають зниження системного запалення, поліпшення метаболічного профілю, вплив на кишкову мікробіоту та забезпечення організму речовинами з антиоксидантними й протизапальними властивостями.

В окремих дослідженнях дотримання середземноморської дієти асоціювалося зі сприятливішою динамікою об’єму гіпокампа та церебральної перфузії. Проте результати досліджень амілоїдних і тау-маркерів виявилися суперечливими й залежали, зокрема, від вихідного когнітивного статусу учасників.

Важливо, що користь дієтичних втручань не завжди можна відокремити від супутнього зниження маси тіла та поліпшення серцево-судинних показників. Докази ефективності окремих харчових добавок також обмежені: наприклад, дослідження омега-3 не продемонстрували переконливого впливу на рівень Aβ42 у спинномозковій рідині.

Отже, пріоритетом залишається повноцінна дієтична модель, а не емпіричне призначення окремих нутрієнтів як засобів профілактики хвороби Альцгеймера.

Серцево-судинні та метаболічні чинники: чому контроль системних захворювань стає частиною нейропротекції?

Судинні та метаболічні порушення істотно впливають на структурну й функціональну збереженість мозку.

Особливе значення має цукровий діабет 2-го типу (type 2 diabetes, T2D), асоційований з інсулінорезистентністю, запальними змінами та зменшенням об’єму окремих структур головного мозку. У дослідженнях інтенсивний контроль глікемії супроводжувався сприятливішими змінами об’єму сірої речовини та церебрального кровотоку.

Артеріальна гіпертензія також є значущим модифікованим чинником ризику. У дослідженні SPRINT-MIND інтенсивне зниження систолічного артеріального тиску до цільового рівня менше ніж 120 мм рт. ст. порівняно зі стандартною стратегією менше ніж 140 мм рт. ст. супроводжувалося зниженням ризику MCI та комбінованої кінцевої точки MCI або ймовірної деменції. Додаткові дані вказували на сповільнення прогресування гіперінтенсивності білої речовини.

Водночас такі цільові показники не можна автоматично переносити на всіх літніх пацієнтів: інтенсивність антигіпертензивної терапії слід визначати індивідуально з урахуванням переносимості, супутніх захворювань і ризику гіпотензії.

Зв’язок ожиріння з деменцією також має вікові особливості. Ожиріння в середньому віці асоційоване з підвищеним ризиком подальшої деменції, тоді як зниження маси тіла в літньому віці може бути наслідком нейродегенерації, що вже розвивається. Тому ненавмисна втрата ваги в літнього пацієнта потребує клінічної оцінки, а не автоматичного трактування як позитивної метаболічної зміни.

Дані щодо впливу статинів на специфічні біомаркери хвороби Альцгеймера залишаються суперечливими. Утім, корекція дисліпідемії зберігає значення для зниження встановленого серцево-судинного ризику.

Сон, стрес і соціальна активність: наскільки ці чинники важливі для збереження когнітивного здоров’я?

Порушення сну потенційно пов’язані з накопиченням β-амілоїду. Один з імовірних механізмів — зниження ефективності глімфатичної системи (glymphatic system), що бере участь у видаленні продуктів метаболізму з центральної нервової системи. Див. також: Нормальний сон під час вікових змін (огляд).

Невеликі дослідження показали, що корекція безсоння, поліпшення гігієни сну та світлотерапія можуть позитивно впливати на окремі показники активності та структури мозку. Проте доказова база поки що обмежена невеликими вибірками й нетривалим спостереженням.

Подібна ситуація спостерігається щодо mindfulness і медитативних практик. Попри окремі позитивні результати щодо когнітивних і запальних показників, переконливих доказів їхнього самостійного нейропротекторного ефекту поки що недостатньо.

Соціальна активність розглядається як потенційний чинник підтримання когнітивного резерву, психологічного благополуччя та цереброваскулярного здоров’я. Проте дослідження біомаркерів за ізольованого впливу соціальної активності практично відсутні.

Чому мультимодальна профілактика стає найперспективнішою стратегією?

Оскільки деменція розвивається під впливом кількох взаємопов’язаних патологічних механізмів, вплив лише на один чинник ризику може виявитися недостатнім.

Мультимодальна модель FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) поєднує п’ять напрямів: корекцію харчування, фізичну активність, когнітивні тренування, контроль судинних і метаболічних чинників, соціальну активність. Див. також: Профілактика та уповільнення когнітивного зниження (лекція).

Результати FINGER продемонстрували позитивний вплив комплексного втручання на когнітивні функції в осіб із підвищеним ризиком когнітивного зниження. Водночас нейровізуалізаційні результати виявилися неоднозначними: за два роки не було виявлено значущих міжгрупових відмінностей за низкою структурних показників мозку.

Інші дослідження, зокрема MAPT, preDIVA та SUPERBRAIN, також продемонстрували неоднорідні результати. В окремих роботах відзначали зміни товщини кори, функціональної активності мозку та рівня BDNF, однак універсального ефекту для всіх біомаркерів не виявлено.

Це свідчить про необхідність враховувати вихідний ризик, генетичні особливості, вік, когнітивний статус та інтенсивність втручання. Однією з перспективних концепцій стає precision prevention — персоналізована профілактика, що ґрунтується на індивідуальному профілі ризику та біологічних характеристиках пацієнта.

Від універсальних рекомендацій до персоналізованої профілактики: який наступний крок потрібен клінічній практиці?

Попри значний обсяг накопичених даних, автори виокремлюють кілька обмежень наявної доказової бази.

По-перше, більшість біомаркерних досліджень проводили на невеликих підгрупах учасників, що обмежує статистичну потужність і можливість узагальнення результатів. По-друге, протоколи втручань, тривалість спостереження та методи оцінювання біомаркерів суттєво різняться. По-третє, недостатньо вивчено статеві, вікові й етнічні відмінності у відповіді на профілактичні заходи.

Особливу перспективу мають біомаркери крові, які можуть зробити моніторинг патологічних процесів доступнішим порівняно з дослідженням спинномозкової рідини та складними нейровізуалізаційними методами. Див. також: Аналіз крові на хворобу Альцгеймера: прогрес, проблеми та рекомендації (новина).

Для практикуючого лікаря це означає необхідність переходу від загальних рекомендацій до комплексної оцінки індивідуального ризику. Контроль артеріального тиску, глікемії, ліпідного профілю, маси тіла, фізичної активності, харчування, сну та когнітивного статусу слід розглядати як взаємопов’язані напрями профілактичної роботи.

Водночас жоден із розглянутих підходів не слід подавати як доведений самостійний засіб запобігання деменції. Найобґрунтованішою залишається комплексна стратегія корекції модифікованих чинників ризику з урахуванням клінічного стану пацієнта.

Профілактика деменції починається задовго до втрати пам’яті

Головний висновок дослідження полягає в тому, що вплив на модифіковані чинники ризику потенційно дає змогу впливати одразу на кілька біологічних механізмів старіння мозку. Фізична активність, раціональне харчування, когнітивна стимуляція та контроль судинно-метаболічних порушень формують основу профілактичного підходу, здатного підтримувати нейропластичність і функціональні резерви центральної нервової системи.

Проте наступний етап розвитку цієї галузі — не просте розширення переліку профілактичних рекомендацій, а створення адаптивних програм, що враховують індивідуальний ризик, біомаркери та особливості відповіді пацієнта на втручання.

Для клінічної практики це означає важливий зсув: профілактика деменції має починатися не тоді, коли з’являються виражені порушення пам’яті, а значно раніше — на етапі, коли корекція чинників ризику ще здатна змінити траєкторію когнітивного старіння.

Q&A

Які немедикаментозні втручання мають найпереконливішу доказову базу для зниження ризику деменції?

Найперспективнішими є комплексні програми, що поєднують фізичну активність, когнітивні тренування, раціональне харчування та контроль серцево-судинних і метаболічних чинників ризику. Окремі дослідження демонструють позитивний вплив цих втручань на нейропластичність, церебральний кровотік і деякі біомаркери. Проте докази безпосереднього зниження частоти розвитку деменції залишаються обмеженими.

Чи може контроль артеріального тиску та цукрового діабету сповільнити когнітивне зниження?

Так, є клінічні дані, що підтверджують потенційну користь адекватного контролю цих станів. Зокрема, дослідження SPRINT-MIND продемонструвало зниження ризику MCI за інтенсивного контролю артеріального тиску. Контроль глікемії при T2D також асоціювався зі сприятливими змінами окремих нейровізуалізаційних показників. Тактику лікування слід визначати індивідуально з урахуванням віку, супутніх захворювань і ризику небажаних явищ.

References

Matton A., Stephen R., Daniilidou M., et al. Mechanisms of interventions targeting modifiable factors for dementia risk reduction. Molecular Neurodegeneration. 2025;20:75. https://doi.org/10.1186/s13024-025-00845-w (open access, CC BY 4.0)

Olena Vyrva, MD, MBA