Можно ли изменить траекторию нейродегенерации? Биологические механизмы профилактики деменции и возможности персонализированного вмешательства

Деменция остается одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем стареющего населения. Несмотря на прогресс в изучении болезни Альцгеймера (Alzheimer’s disease, AD) и появление новых препаратов, способных воздействовать на отдельные патологические механизмы заболевания, возможности остановить или обратить вспять нейродегенеративный процесс по-прежнему ограничены. Поэтому все большее значение приобретает профилактика, направленная на модифицируемые факторы риска и сохранение когнитивного здоровья на протяжении жизни. См. также: Рекомендации по диагностике болезни Альцгеймера (обзор рекомендаций).

Согласно данным, приведенным в рассматриваемой публикации, до 45% случаев деменции могут быть связаны с потенциально модифицируемыми факторами. Это открывает перспективы для профилактических стратегий, выходящих за рамки контроля отдельных заболеваний. Однако принципиальный вопрос заключается не только в том, какие изменения образа жизни способны улучшить когнитивные функции, но и в том, через какие биологические механизмы реализуются эти эффекты.

В обзоре Anna Matton и соавторов систематизированы данные клинических исследований, посвященных влиянию физических упражнений, когнитивных тренировок, питания, коррекции сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, нормализации сна, управления стрессом и комплексных вмешательств на биомаркеры, ассоциированные с деменцией.

Почему профилактику деменции необходимо начинать до появления клинических симптомов?

Нейродегенеративные изменения развиваются постепенно. Доклинический период может продолжаться годами, прежде чем появляются первые объективные когнитивные нарушения, включая умеренное когнитивное расстройство (mild cognitive impairment, MCI), а впоследствии — клинически выраженная деменция.

На этом этапе особую роль приобретают факторы, способные влиять на состояние сосудистой системы, метаболизм, нейровоспаление и нейропластичность. Артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, дислипидемия, низкая физическая и когнитивная активность могут усиливать патологические процессы, связанные с возрастными изменениями мозга.

Важно учитывать, что болезнь Альцгеймера редко существует в условиях изолированной нейропатологии. Сосудистые поражения, метаболические нарушения и другие сопутствующие изменения нередко формируют смешанный характер деменции. Поэтому профилактика должна учитывать не только амилоидную и тау-патологию, но и состояние церебральной микроциркуляции, системное воспаление и метаболическое здоровье.

Какие биологические механизмы определяют эффективность профилактических вмешательств?

Авторы рассматривают несколько ключевых групп биомаркеров, позволяющих оценивать потенциальные механизмы профилактики:

• Нейровизуализационные показатели: объем гиппокампа, толщина коры головного мозга, целостность белого вещества, церебральный кровоток и функциональная связность нейронных сетей.
• Биомаркеры нейродегенерации: β-амилоид (amyloid-beta, Aβ), общий и фосфорилированный тау-белок (tau, p-tau), легкая цепь нейрофиламента (neurofilament light chain, NfL).
• Маркеры нейропластичности: мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), инсулиноподобный фактор роста 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1).
• Воспалительные и метаболические показатели: С-реактивный белок (C-reactive protein, CRP), фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF-α), интерлейкины и показатели углеводного и липидного обмена.

Изменения этих показателей позволяют оценивать воздействие вмешательств на различные звенья патогенеза. При этом положительная динамика отдельного биомаркера еще не означает доказанного предотвращения деменции. Именно это разграничение необходимо учитывать при интерпретации результатов клинических исследований.

Физическая активность: можно ли воздействовать на нейропластичность через мышечную систему?

Физические упражнения относятся к наиболее изученным немедикаментозным стратегиям снижения риска когнитивного ухудшения. Их потенциальное действие не ограничивается улучшением сердечно-сосудистой функции.

Одним из ключевых механизмов является повышение продукции BDNF — белка, участвующего в развитии и поддержании нейронов, синаптической передаче и процессах обучения и памяти. Физическая активность также стимулирует выделение миокинов, обеспечивающих функциональную связь между скелетными мышцами и головным мозгом.

Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований (randomized controlled trials, RCTs) у пациентов с MCI показал, что физические упражнения способствовали снижению TNF-α и CRP, одновременно повышая показатели нейропротективных факторов, включая BDNF и IGF-1.

Нейровизуализационные исследования также выявили положительные изменения региональной активности мозга, церебрального кровотока и отдельных показателей объема гиппокампа. Однако результаты исследований структурной целостности белого вещества и амилоидной нагрузки оказались неоднородными.

Таким образом, наиболее убедительные данные свидетельствуют о влиянии физических упражнений на нейропластичность, воспалительные процессы и сосудисто-метаболические механизмы. Прямое воздействие на амилоидную и тау-патологию пока изучено недостаточно.

Когнитивные тренировки: способны ли интеллектуальные нагрузки сохранить функциональные резервы мозга?

Когнитивная стимуляция направлена на поддержание и развитие памяти, внимания, исполнительных функций и скорости обработки информации.

Исследования демонстрируют потенциальное влияние таких вмешательств на функциональную связность фронтопариетальных и других нейронных сетей, объем серого вещества, структуру гиппокампа и толщину коры головного мозга.

У пациентов с амнестическим вариантом MCI улучшение когнитивных показателей после групповых и домашних тренировок сопровождалось изменениями уровня BDNF.

Однако эффект зависит от исходного когнитивного статуса и стадии патологического процесса. В отдельных исследованиях у пациентов с уже сформировавшейся нейродегенеративной патологией существенных структурных и функциональных изменений не обнаружено.

Это подчеркивает значение своевременного начала когнитивной стимуляции. Ее следует рассматривать как компонент долгосрочной профилактической программы, а не как самостоятельный метод лечения установленной деменции.

Питание: существует ли нейропротективная диетическая модель?

Особое внимание авторы уделяют средиземноморской диете (Mediterranean diet, MeDi) и рациону MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay), объединяющему принципы средиземноморского питания и диеты DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension).

Предполагаемые механизмы включают снижение системного воспаления, улучшение метаболического профиля, воздействие на кишечную микробиоту и обеспечение организма веществами с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

В отдельных исследованиях соблюдение средиземноморской диеты ассоциировалось с более благоприятной динамикой объема гиппокампа и церебральной перфузии. Однако результаты исследований амилоидных и тау-маркеров оказались противоречивыми и зависели, в частности, от исходного когнитивного статуса участников.

Важно, что польза диетических вмешательств не всегда может быть отделена от сопутствующего снижения массы тела и улучшения сердечно-сосудистых показателей. Доказательства эффективности отдельных пищевых добавок также ограничены: например, исследования омега-3 не продемонстрировали убедительного влияния на уровень Aβ42 в цереброспинальной жидкости.

Следовательно, приоритетом остается полноценная диетическая модель, а не эмпирическое назначение отдельных нутриентов в качестве средств профилактики болезни Альцгеймера.

Сердечно-сосудистые и метаболические факторы: почему контроль системных заболеваний становится частью нейропротекции?

Сосудистые и метаболические нарушения оказывают существенное влияние на структурную и функциональную сохранность мозга.

Особое значение имеет сахарный диабет 2-го типа (type 2 diabetes, T2D), ассоциированный с инсулинорезистентностью, воспалительными изменениями и уменьшением объема отдельных структур головного мозга. В исследованиях интенсивный контроль гликемии сопровождался более благоприятными изменениями объема серого вещества и церебрального кровотока.

Артериальная гипертензия также представляет значимый модифицируемый фактор риска. В исследовании SPRINT-MIND интенсивное снижение систолического артериального давления до целевого уровня менее 120 мм рт. ст. по сравнению со стандартной стратегией менее 140 мм рт. ст. сопровождалось снижением риска MCI и комбинированной конечной точки MCI или вероятной деменции. Дополнительные данные указывали на замедление прогрессирования гиперинтенсивности белого вещества.

При этом подобные целевые показатели нельзя автоматически переносить на всех пожилых пациентов: интенсивность антигипертензивной терапии должна определяться индивидуально с учетом переносимости, сопутствующих заболеваний и риска гипотензии.

Связь ожирения с деменцией также имеет возрастные особенности. Ожирение в среднем возрасте ассоциировано с повышенным риском последующей деменции, тогда как снижение массы тела в пожилом возрасте может быть следствием уже развивающейся нейродегенерации. Поэтому непреднамеренная потеря веса у пожилого пациента требует клинической оценки, а не автоматической интерпретации как положительного метаболического изменения.

Данные о влиянии статинов на специфические биомаркеры болезни Альцгеймера остаются противоречивыми. Тем не менее коррекция дислипидемии сохраняет значение для снижения установленного сердечно-сосудистого риска.

Сон, стресс и социальная активность: насколько значимы эти факторы для сохранения когнитивного здоровья?

Нарушения сна потенциально связаны с накоплением β-амилоида. Один из предполагаемых механизмов — снижение эффективности глимфатической системы (glymphatic system), участвующей в удалении продуктов метаболизма из центральной нервной системы. См. также: Нормальный сон при возрастных изменениях (обзор).

Небольшие исследования показали, что коррекция бессонницы, улучшение гигиены сна и светотерапия могут положительно влиять на отдельные показатели мозговой активности и структуры. Однако доказательная база пока ограничена небольшими выборками и непродолжительным наблюдением.

Аналогичная ситуация наблюдается в отношении mindfulness и медитативных практик. Несмотря на отдельные положительные результаты по когнитивным и воспалительным показателям, убедительных доказательств их самостоятельного нейропротективного эффекта пока недостаточно.

Социальная активность рассматривается как потенциальный фактор поддержания когнитивного резерва, психологического благополучия и цереброваскулярного здоровья. Однако исследования биомаркеров при изолированном воздействии социальной активности практически отсутствуют.

Почему мультимодальная профилактика становится наиболее перспективной стратегией?

Поскольку деменция развивается под влиянием нескольких взаимосвязанных патологических механизмов, воздействие только на один фактор риска может оказаться недостаточным.

Мультимодальная модель FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) объединяет пять направлений: коррекцию питания, физическую активность, когнитивные тренировки, контроль сосудистых и метаболических факторов, социальную активность. См. также: Профилактика и замедление когнитивного снижения (лекция).

Результаты FINGER продемонстрировали положительное влияние комплексного вмешательства на когнитивные функции у лиц с повышенным риском когнитивного снижения. Вместе с тем нейровизуализационные результаты оказались неоднозначными: за два года не было выявлено значимых межгрупповых различий по ряду структурных показателей мозга.

Другие исследования, включая MAPT, preDIVA и SUPERBRAIN, также продемонстрировали неоднородные результаты. В отдельных работах отмечались изменения толщины коры, функциональной активности мозга и уровня BDNF, однако универсального эффекта для всех биомаркеров обнаружено не было.

Это свидетельствует о необходимости учитывать исходный риск, генетические особенности, возраст, когнитивный статус и интенсивность вмешательства. Одной из перспективных концепций становится precision prevention — персонализированная профилактика, основанная на индивидуальном профиле риска и биологических характеристиках пациента.

От универсальных рекомендаций к персонализированной профилактике: какой следующий шаг необходим клинической практике?

Несмотря на значительный объем накопленных данных, авторы выделяют несколько ограничений существующей доказательной базы.

Во-первых, большинство биомаркерных исследований проводилось на небольших подгруппах участников, что ограничивает статистическую мощность и возможность обобщения результатов. Во-вторых, протоколы вмешательств, длительность наблюдения и методы оценки биомаркеров существенно различаются. В-третьих, недостаточно изучены половые, возрастные и этнические различия в ответе на профилактические мероприятия.

Особую перспективу представляют биомаркеры крови, которые могут сделать мониторинг патологических процессов более доступным по сравнению с исследованием цереброспинальной жидкости и сложными нейровизуализационными методами. См. также: Анализ крови на болезнь Альцгеймера: прогресс, проблемы и рекомендации (новость).

Для практикующего врача это означает необходимость перехода от рекомендаций общего характера к комплексной оценке индивидуального риска. Контроль артериального давления, гликемии, липидного профиля, массы тела, физической активности, питания, сна и когнитивного статуса должен рассматриваться как взаимосвязанные направления профилактической работы.

При этом ни один из рассмотренных подходов не следует представлять как доказанное самостоятельное средство предотвращения деменции. Наиболее обоснованной остается комплексная стратегия коррекции модифицируемых факторов риска с учетом клинического состояния пациента.

Профилактика деменции начинается задолго до потери памяти

Главный вывод исследования заключается в том, что воздействие на модифицируемые факторы риска потенциально позволяет влиять сразу на несколько биологических механизмов старения мозга. Физическая активность, рациональное питание, когнитивная стимуляция и контроль сосудисто-метаболических нарушений формируют основу профилактического подхода, способного поддерживать нейропластичность и функциональные резервы центральной нервной системы.

Однако следующий этап развития этой области — не простое расширение перечня профилактических рекомендаций, а создание адаптивных программ, учитывающих индивидуальный риск, биомаркеры и особенности ответа пациента на вмешательство.

Для клинической практики это означает важный сдвиг: профилактика деменции должна начинаться не тогда, когда появляются выраженные нарушения памяти, а значительно раньше — на этапе, когда коррекция факторов риска еще способна изменить траекторию когнитивного старения.

Q&A

Какие немедикаментозные вмешательства имеют наиболее убедительную доказательную базу для снижения риска деменции?

Наиболее перспективными являются комплексные программы, объединяющие физическую активность, когнитивные тренировки, рациональное питание и контроль сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска. Отдельные исследования демонстрируют положительное влияние этих вмешательств на нейропластичность, церебральный кровоток и некоторые биомаркеры. Однако доказательства непосредственного снижения частоты развития деменции остаются ограниченными.

Может ли контроль артериального давления и сахарного диабета замедлить когнитивное снижение?

Да, имеются клинические данные, подтверждающие потенциальную пользу адекватного контроля этих состояний. В частности, исследование SPRINT-MIND продемонстрировало снижение риска MCI при интенсивном контроле артериального давления. Контроль гликемии при T2D также ассоциировался с благоприятными изменениями отдельных нейровизуализационных показателей. Тактика лечения должна определяться индивидуально с учетом возраста, сопутствующих заболеваний и риска нежелательных явлений.

References

Matton A., Stephen R., Daniilidou M., et al. Mechanisms of interventions targeting modifiable factors for dementia risk reduction. Molecular Neurodegeneration. 2025;20:75. https://doi.org/10.1186/s13024-025-00845-w (open access, CC BY 4.0)

Olena Vyrva, MD, MBA