Недосконалий остеогенез: реальність і перспективи

Огляд статті: Tauer JT, Robinson ME, Rauch F. Osteogenesis Imperfecta: New Perspectives From Clinical and Translational Research. JBMR Plus. 2019; 3 (8): e10174. Published 2019 Feb 20. doi: 10.1002 / jbm4.10174

Вступ

Недосконалий остеогенез (НО) – вроджене захворювання, що характеризується деформацією кісток і їх підвищеною крихкістю, яке виникає внаслідок мутації, передається у спадок від батьків, є аутосомно-домінантним дефектом. Оскільки у разі наявності цієї патології виробляється недостатня кількість колагену, або ж він низької якості, то мають місце й позакісткові прояви хвороби: блакитні або сірі склери, падіння слуху, екзофтальм, зниження росту, слабкість зв'язок і сухожиль. Згідно з інформацією зі статті канадських лікарів, поширеність НО становить від 1 на 9 700 до 1 на 13 500, що робить цю патологію досить рідкісною. Мета оригінальної статті – огляд досліджень, які присвячені аналізу останніх клінічних та трансляційних досліджень з вивчення НО.

Клінічні типи недосконалого остеогенезу

Автори відзначають, що до 2015 року виділяли п'ять клінічних типів, які позначаються римськими цифрами від І до V (рис. 1). Перший тип найлегший, зустрічається найбільш часто (близько 70% за даними статті), характеризується нормальним або трохи зниженим зростанням, недеформованими кінцівками, зниженим м'язовим тонусом і слабкістю зв'язкового апарату. Другий тип найбільш небезпечний, супроводжується важкими деформаціями кісток і невисоким зростом, зазвичай закінчується смертю протягом першого року життя від дихальної недостатності. Третій клінічний тип займає друге місце за ступенем потенційної небезпеки. Характеризується такими ознаками: невисоком зростом, втратою слуху, вираженим сколіозом, слабкістю зв'язок і м'язів, можливим розвитком проблем з дихальною системою. Тип IV займає за тяжкістю перебігу захворювання проміжне положення між I і III варіантами, характеризується низьким зростанням пацієнтів, розвитком сколіозу й бочкоподібною грудною клітиною. Найбільш рідкісним є V тип. Клінічно його прояви схожі з IV, але з додаванням таких специфічних ознак як утворення гіперпластичних кісткових мозолів (ГКР) і осифікації міжкісткових мембран передпліч.

Генетичні причини недосконалого остеогенезу

Більшість хворих має мутацію одного з двох генів (COL1A1 і COL1A2), які відповідають за формування альфа-ланцюгів колагену І типу, що є фундаментальною складовою органічної частини кісткового матриксу. Крім основної мутації, змін можуть зазнавати ще 18 різних генів, додаючи до клінічної картини характерні симптоми. Зі статті ми дізнаємося, що в останньому дослідженні НО брало участь близько 600 осіб. Водночас у пацієнтів І типу були знайдені захворювання, які викликають мутації різних генів у 97% випадків. У разі більш важких типів відсоток хворих на мутації збільшився до 99%. У той же час у 77% випадків зміни виявлялися в генах COL1A1 і COL1A2. Отже, робиться висновок про те, що триваюче відкриття нових мутованих генів не повинно внести будь-які значні зміни в лікування НО через низький відсоток нововиявлених мутацій. Далі в цьому розділі автори детально описують генотипово-фенотипічний зв'язок між мутацією певного гена та її фізичним проявом. Рекомендуємо для повного розуміння цього аспекту НО ознайомитися з оригіналом статті, перейшовши за посиланням, розміщеним на початку нашого огляду.

Генетичні тести у разі недосконалого остеогенезу

Проведення генетичного тестування у пацієнтів зі встановленим діагнозом недосконалий остеогенез є вкрай важливим, бо дає змогу виявити приховані форми хвороби у родичів, і оцінити ризик внутрішньосімейної передачі цієї недуги. Іноді дані генетичного аналізу можуть допомогти скорегувати ведення таких хворих. Автори наводять наступний приклад. За наявності НО у разі виявлення V типу специфічної мутації гена IFITM5, виникає високий ризик розвитку ГКР і аномалій в атлантопотиличному суглобі, а у разі мутації 49 екзонів COL1A2 росте ймовірність розвитку внутрішньочерепних кровотеч. Генетичне тестування може допомогти в диференціюванні НО I типу від повторюваних переломів у дітей і дорослих. Колеги з Канади наводять результати дослідження, в якому проводився генетичний аналіз 94 осіб, молодше 21 року, які мали до цього віку неодноразові переломи довгих кісток верхніх і нижніх кінцівок, компресійні переломи хребців. Водночас в анамнезі була відсутня важка травма. Додаткові зовнішні ознаки НО теж не відзначалися. Після проведення всіх аналізів виявилося, що у 28% досліджуваних мали місце мутації, які викликають хворобу. Отже, було показано, що навіть у разі відсутності зовнішніх ознак захворювання, необхідно ретельно підходити до процесу діагностики у пацієнтів з частими переломами. Оскільки генетичний аналіз – це доля досліджень і пацієнтів великих клінік, можна припустити, що дійсна кількість людей, які є носіями мутованих генів вище, ніж уявлялося раніше. Як приклад авторами наводиться дві мутації COL1A2, які були виявлені з високою частотою у жителів Ісландії. У людей з такими генними змінами знаходили низьку мінеральну щільність кісток, часті переломи, зростання трохи нижче середнього. Водночас інших проявів НО виявлено не було. Крім цього, автори акцентують нашу увагу на тому, що є неправильним орієнтуватися в діагностиці НО тільки на мінеральну щільність кісток. Це пов'язано з тим, що під час певних мутацій показник щільності кістки зростає, але схильність до переломів зберігається.

Переломи

Ще з кінця XVII століття у хворих на НО відзначали підвищену схильність до переломів, проте детально вони стали описуватися відносно недавно. Так, датські вчені визначили, що ймовірність отримати перелом у пацієнтів з НО у вісім разів вище, ніж у інших представників цієї популяції. Водночас ризик з віком падає. Наприклад, у віці до 20 років ризик 11-кратний, а у людей старше 55 років – 4-кратний. Також наголошується, що переломи довгих кісток нижніх кінцівок протікає у хворих на НО важче, ніж у здорових людей цієї ж популяції. На особливу увагу заслуговує питання про переломи стегнової і великогомілкової кісток, які в дитячому та підлітковому періоді розвитку зустрічаються в 90 разів частіше у хворих на НО, ніж у здорових людей цього ж віку. Зробимо невеликий відступ. У пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, які тривалий час приймають бісфосфонати, виникають так звані атипові переломи, які за механізмом отримання, за клінічною та рентгенологічною картиною ідентичні таким у разі НО, що дає право деяким лікарям називати словом «атиповий» як перелом у разі постменопаузального остеопорозу, так і у разі НО. Враження про схожість посилюється, якщо згадати, що у разі НО також часто і тривало застосовують бісфосфонати. Клінічна картина переломів така: найчастіше виникають у разі мінімального травмуючого агента або навіть без нього; зазвичай вони поперечні, повні, чи не осколкові, без значних зсувів. Автори статті не згодні з таким підходом в найменуванні травми, аргументуючи свою позицію тим, що поперечний перелом стегнової кістки був одним з найбільш частих у пацієнтів з ПЗ та до початку застосування терапії бісфосфонатами (рис.2). Канадські лікарі відзначають, що за їхніми даними близько 25% переломів стегнової кістки у хворих на НО проходять без попередньої деформації, що повністю відповідає характеристикам атипового перелому і не залежить від наявності або відсутності в анамнезі терапії бісфосфонатами, що підтверджується дослідженням більше 300 випадків переломів стегнової кістки. Крім цього, було з'ясовано, що основним фактором ризику для переломів такого типу є тяжкість перебігу хвороби. З огляду на все вищесказане, автори підкреслюють, що застосовувати до переломів стегнової кістки у разі НО назву «атиповий», грунтуючись на їх схожості з травмами у випадку постменопаузального остеопорозу, неприпустимо.

Позакісткові прояви захворювання

Оскільки колаген І типу входить до складу багатьох тканин організму, НО має й інші форми прояву, які локалізуються не тільки в кістках, але й в інших органах і системах. До всього іншого додаються проблеми зі здоров'ям, пов'язані зі зниженою мобільністю пацієнтів у разі важкого перебігу хвороби. Автори в своїй статті виділили результати декількох важливих, на їхню думку, досліджень, які проливають світло на можливі нескелетні прояви недуги. Так, датські вчені показали підвищений ризик смерті в будь-якому віці у пацієнтів з НО: хворі чоловіки мали середню тривалість життя на 10 років менше, ніж у контрольній групі; жінки ж в середньому мали тривалість життя менше на 7 років. Основні причини смерті: травма, захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і дихальної системи. Водночас датські дослідники припускають, що причиною порушень у шлунково-кишковому тракті є тривалий прийом гормонів, які призначають хворим в якості протизапальної терапії. Іншим механізмом розвитку проблем зі шлунково-кишковим трактом автори називають деформацію тазового кільця, яка виникає внаслідок ацетабулярної протрузії, викликаючи хронічні запори. Серед порушень дихальної системи уваги заслуговують наступні: гіпоплазія легені, аномалії розвитку паренхіми, апное, що призводить до кардіоваскулярних ускладнень і знижує загальний рівень комфорту життя. За даними фінських дослідників, 15% дорослих людей з НО страждають на апное, що, на думку авторів статті, робить цей прояв хвороби потенційно небезпечним. Патологічні зміни зубів і кісток лицевого черепа також не є рідкісні. Було проведено опитування людей, які страждають НО з наявністю вищевказаних змін. 75% респондентів відзначили зниження якості життя внаслідок патологічно змінених кісток обличчя і зубів. Ще одним проявом на НО є ураження кісток базальних відділів черепа, який може призвести до здавлення структур головного мозку з подальшим розвитком гідроцефалії. Найбільш часто зміна кісток основи черепа зустрічається у разі НО ІІІ типу (більше половини всіх випадків, згідно з інформацією зі статті). З боку м'язової системи можливий розвиток як дефіциту м'язової маси, так і зниження функціональних можливостей м'язів, яке пов'язане не тільки з кількісними, а й з якісними змінами м'язових волокон.

Лікування

Лікування залежить від тяжкості перебігу НО та його типу. Неускладнений варіант типу І передбачає відсутність будь-яких обмежень у стилі життя в порівнянні з основною популяцією. Такі пацієнти повинні отримувати більш пильну увагу лікарів у разі переломів (аж до призначення бісфосфонатів у разі компресійного перелому хребта). У більш важких випадках хвороби, які супроводжуються деформаціями довгих кісток, сколіозом, зниженням мобільності, необхідно вдатися до комплексного лікування та програм реабілітації. Вітамін Д досить часто застосовується в якості забезпечення допоміжної терапії у разі НО, що пов'язують з його основною функцією – забезпечення всмоктування кальцію й фосфору в тонкому кишечнику. Водночас на сьогодні немає ясного розуміння про необхідну добову дозу. Автори статті наводять результати рандомізованого дослідження, в якому порівнювали вплив на пацієнтів з НО різних доз вітаміну Д. 60 дітей були розділені на дві групи. Перша приймала по 400 МО на добу, а друга 2000 МО. Водночас початковий рівень вітаміну Д у сироватці крові більшості досліджуваних був нормальним. Різниці в кістковій мінеральній щільності кісток (МЩК) поперекових хребців або ж у будь-якому іншому з досліджуваних параметрів виявлено не було.

Бісфосфонати є групою препаратів, що призначаються найбільш часто та застосовуються для терапії НО. Автори знайомлять нас з коротким аналізом основних досліджень, присвячених ефективності бісфосфонатів під час лікування цієї недуги. Результати всіх робіт сходяться в тому, що застосування зазначених вище препаратів збільшує МЩК. Однак у статті зазначається, що в деяких рандомізованих дослідженнях термін спостереження за пацієнтами короткий і крім збільшення МЩК не відзначалося будь-яких інших позитивних підсумків. Отже, залишалося остаточно не зрозумілим, чи є прийом бісфосфонатів фактором, що призводить до поліпшення ситуації в цілому, або ж ця група препаратів тільки збільшує МЩК. Разом з тим були проведені дослідження, які показали достовірну перевагу під час відновлення форми компремірованих хребців у разі застосування бісфосфонатів у порівнянні з контрольною групою (рис.3). Також було з'ясовано залежність між результатами терапії й часом її початку. Канадські лікарі відзначають, що в разі початку лікування бісфосфонатами у віці молодше 5 років, до моменту остаточного формування скелета тіла пошкоджених хребців приймають свою нормальну форму. Незважаючи на обнадійливу картину відновлення форми тіл хребців, вплив на сколіоз вельми незначний. Два великих дослідження показали, що прогресування сколіозу уповільнювалося тільки у разі важких випадків хвороби. У більшості своїй бісфосфонати не чинили будь-якого впливу на ступінь викривлення осі хребта. Що стосується довгих трубчастих кісток, то частота їх переломів зменшується на 30% -60%. Також авторами відзначається той факт, що під час введення бісфосфонатів можливе поліпшення рухової активності, аж до відновлення можливості самостійного пересування. Останнє, щоправда, стосується тільки IV типу НО. Із побічних явищ авторами відзначається найчастіше уповільнене загоєння ділянок остеотомії під час проведення інтрамедулярного остеосинтезу. Бісфосфонати, які є фундаментом медикаментозної терапії у разі НО, не завжди можуть надати необхідний ефект, особливо у випадку тяжкого перебігу захворювання. У таких випадках необхідне призначення додаткових лікарських препаратів. Одним з препаратів, що призначаються у разі недостатньої ефективності бісфосфонатів є деносумаб, який пригнічує активність і диференціювання остеокластів. Непогано вивчений на дорослих пацієнтах під час лікування постменопаузального остеопорозу, дія цього препарату при терапії НО є не досконально відомою, що пов'язано зі специфікою RANKL у дітей. RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) – абревіатура, що позначає ліганд рецептора, у разі впливу на який відбувається активація остеокластів. Деносумаб пов'язує і пригнічує RANKL. Колектив авторів акцентує нашу увагу на те, що у дітей під час терапії деносумабом відзначаються випадки транзиторної гіперкальциємії і гіперкальциурії, яка швидко виникає. Крім цього, можлива різка втрата кісткової маси після відміни препарату. Отже, вивчення вищевказаного лікарського засобу під час лікування НО не закінчене. Частина з нововинайдених препаратів, згідно з інформацією зі статті, на сьогодні знаходиться не тільки на стадії розробки, але й у преклінічних випробуваннях. Одним з перспективних напрямків, які розглядають автори, є застосування антитіл до склеростіну. Склеростін – специфічний білок, який виділяють остеоцити. Він здатний пригнічувати проліферацію остеобластів і диференціювання активуючих сигналів від мезенхімальних клітин. Пригнічуючи активність цього білка, можна запобігти/уповільнити розвиток остеопорозу, або зменшити ступінь його вираженості. Канадські колеги відзначають, що під час дослідження на невеликих групах хворих на НО, короткі курси антитіл до склеростіну стимулювали утворення кісткової тканини, придушували розробці кісткової речовини й підвищували МЩК. Необхідно відзначити швидке зникнення всіх вищевказаних ефектів у разі відміни препарату. Дослідження на мишах показали можливість компенсації скасування антитіл до склеростіну шляхом паралельного призначення бісфосфонатів. На людях подібна схема лікування не аналізувалась. Ще одним напрямком в лікуванні НО є вивчення ролі TGFβ (Transforming growth factor beta) – трансформуючого фактора росту бета. Він є білком, який контролює проліферацію й диференціювання клітин. У кістки TGFβ визначає масу кісткової речовини та її якісні параметри. Простіше кажучи, чим активніше цей фактор, тим нижче кісткова маса й навпаки. Під час експериментів на мишах було з'ясовано, що придушення TGFβ за допомогою антитіл викликає збільшення міцності кісток і зростання кісткової маси. Дію такого варіанту лікування на людину ще належить встановити.

Висновки

Недосконалий остеогенез є не тільки медичною, а й соціальною проблемою, над якою ще належить багато працювати лікарям, генетикам, біохімікам, фармацевтам. Вже багато зроблено як для лікування пацієнтів, так і для поліпшення їх соціального статусу. Оскільки лікування хворих з НО знаходиться на перетині кількох медичних спеціальностей, необхідно подальше комплексне рішення цієї проблеми, починаючи з генетичного аналізу хворих і закінчуючи застосуванням оперативного втручання у важких випадках. Великі надії у вирішенні питання лікування покладаються на нові принципи терапії – застосування антитіл до регулювання костеутворюючих білків. Нагадаємо, що ця стаття є коротким викладом матеріалу, опублікованого в оригіналі. Рекомендуємо для повного ознайомлення перейти за посиланням, розміщеним на початку нашого огляду.

Рисунок 1. Рентгенограми нижніх кінцівок при різних клінічних типах НО. (А) 21- місячний хлопчик, тип I, викликаний мутацією зі зсувом рамки зчитування COL1A1. (В) Дівчинка 3 років з ІІІ типом НО, викликаного заміною гліцину в COL1A2. Відзначається викривлення кісток обох стегон і гомілок. У дистальній третині діафіза правої стегнової кістки зрощений перелом. (С) IV тип у 3-річного хлопчика. Деформація великогомілкової і стегнових кісток. Зрощений перелом середньої третини лівої малогомілкової кістки. (D) Хлопчик 19 місяців з V типом НО, викликаним мутацією гена IFITM5. Відзначається ГКМ, розташована уздовж осі лівої стегнової кістки.

Дані статті: Tauer JT, Robinson ME, Rauch F. Osteogenesis Imperfecta: New Perspectives From Clinical and Translational Research. JBMR Plus. 2019; 3 (8): e10174. Published 2019 Feb 20. doi: 10.1002 / jbm4.10174

Рисунок 2. Рентгенограма в бічній проекції нижньої кінцівки 21-місячного хлопчика, який страждає на НО IV типу. На тлі відсутності лікування бісфосфонатами відзначається недеформована стегнова кістка з поперечним переломом діафіза.

3. Рентгенограма грудного й поперекового відділів хребта у дівчинки з НО IV типу. Видно відновлення форми тіл хребців у результаті терапії бісфосфонатами. (А) 2 роки. (В) 15 років.