Нові напрямки в лікуванні остеосарком

Огляд статті: Bishop MW, Janeway KA, Gorlick R. Майбутні напрямки в лікуванні остеосаркоми.  Curr Opin Pediatr.  2016; 28 (1): 26-33.  doi: 10.1097 / MOP.0000000000000298

Вступ

Сьогоднішній наш огляд ми присвятимо такому серйозному захворюванню, як остеосаркома.  Авторами статті є фахівці з декількох клінік США:

1. Department of Oncology, St.  Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA.

2. Department of Pediatrics, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA.

3. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.

4. Divison of Pediatric Hematology / Oncology, The Children's Hospital At Montefiore, Bronx, NY, USA.

Вочевидь, немає необхідності пояснювати, наскільки важливою проблемою зараз є злоякісні захворювання, особливо, коли мова йде про наше майбутнє –  дітей.  На жаль, злоякісні пухлини все частіше зустрічаються в практиці лікаря.  Так, за даними авторів статті, остеосаркома є найчастішою первинною злоякісною пухлиною кісток у дітей та підлітків. Кількість щорічно виявлених випадків в США досягає 400. Згідно з даними американських лікарів, на сьогодні для лікування цього недуга застосовується неоад’ювантна хіміотерапія із застосуванням трьох або чотирьох препаратів (цисплатин, доксирубіцин, метотрексат, іфосфамід), далі йде оперативне втручання з постопераційним циклом хіміотерапії.  У 65-70% пацієнтів з локалізованою формою, згідно з даними, представленими в статті, спостерігається 5-річна виживаність.  Якщо ж виявляються метастази, то цей показник знижується до 19-30%.  Далі американські вчені відзначають, що незважаючи на різні варіанти хіміотерапії, підключення нових препаратів, застосування збільшених доз, прогресу виживаності за останні 30 років не спостерігається.  Простіше кажучи, колеги стверджують, що хіміотерапія вичерпала себе як метод, здатний поліпшити ситуацію з виживанням у випадку остеосаркоми.  На сьогодні в США проходить вивчення геномних аберацій і патологічних ензимних шляхів в пухлинних клітинах з метою визначення «слабких місць» остеосаркоми.  Метою цього огляду є знайомство з нинішньою ситуацією в області вищевказаних досліджень.

Використання стандартних хіміопрепаратів

Після розуміння того факту, що тільки за допомогою однієї хіміотерапії неможливо зробити крок вперед у лікуванні остеосаркоми, кілька міжнародних організацій вирішили об'єднати свої зусилля і провести дослідження, яке б порівняло наслідки хвороби в двох групах з різною терапією.  З метою залучення якомога більшої кількості пацієнтів, свої зусилля об'єднали такі організації як: Children's Oncology Group (COG) – Дитяча онкологічна група, Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) – Об'єднана група вивчення остеосаркоми, European Osteosarcoma Intergroup (EOI) – Європейська міжнародна група  вивчення остеосаркоми, Scandinavian Sarcoma Group (SSG) – Скандинавська група саркоми.  Усі вищевказані групи є об'єднаннями, які займаються клінічними дослідженнями в досить вузькому сегменті захворювань.  Наприклад, COG - найбільша в світі організація, яка співпрацює з інститутом раку в США й проводить дослідження по всьому світу, вивчаючи виключно злоякісні захворювання у дітей різного віку. Для проведення такого масштабного дослідження була створена спеціальна міжнародна команда EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study Group) - Європейська та американська група з вивчення остеосаркоми.  Учені хотіли зрозуміти, чи буде змінюватися ефективність модифікованої терапії в порівнянні зі стандартним лікуванням.  Вибір додаткових препаратів проводився за допомогою аналізу відповіді на них видаленої ділянки первинної пухлини.  Тут ми зробимо невелике пояснення.  У цьому випадку мова йде про те, що препарати додавалися до стандартної схеми не навмання, а тільки після ретельного тестування їх на клітинах пухлини тих пацієнтів, на яких в подальшому будуть застосовуватися ці препарати.  Щось схоже роблять під час антибіотикотерапії, коли стандартні схеми виявляються малоефективними.  У такому випадку лікарі вдаються до висівання патогенної флори, для знешкодження якої далі підбирається потрібний антибіотик.  Після цього знайдений препарат застосовують для лікування конкретного хворого.  Продовжимо.  Необхідно було з'ясувати, чи буде значимо ефективно додавання до стандартної післяопераційної терапії іфосфаміду й етопозиду у пацієнтів зі слабкою реакцією на ад'ювантну хіміотерапію, і наскільки хороші результати покаже дворічна підтримуюча терапія з застосуванням пегілірованого інтерферону у хворих з позитивною відповіддю на передопераційне лікування із самого початку (пегілірований інтерферон –  з'єднання інтерферону з поліетиленгліколем. Такий синтез забезпечує збільшення періоду напіввиведення).  За шість років вдалося дослідити 2260 чоловік. На превеликий жаль міжнародної групи, підсумки цієї тривалої праці принесли негативний результат в обох групах пацієнтів: у жодній з них не було доведено значущої різниці під час застосування стандартної терапії та запропонованої додаткової терапії.

Прогностичні маркери

Як ми бачили з дослідження EURAMOS-1, використання такого маркера для вибору хіміопрепаратів, як аналіз гістологічнї відповіді видаленої первинної пухлини, не виправдав себе.  Необхідно було шукати щось нове для визначення ефективності терапії.  Сучасне вивчення біології саркоми, її патогенезу й генетики допомагає визначити нову відправну точку для подальших досліджень.  Наприклад, наявність певного single nucleotide polymorphism (SNP) – однонуклеотідного поліморфізму в гені, що відповідає за кодування білка в клітинах остеосаркоми й визначає їх міграцію та проліферацію, а також асоційованого з метастазуванням.  Було виявлено, що деякі мікро-РНК (miR-214, miR-382, miR-134, miR-544) можуть застосовуватися в прогнозуванні ефективності нової терапії.  Подальше дослідження вищевказаних маркерів підтвердило цей здогад.

Нова парадигма для доклінічного розвитку й клінічного дослідження

Як ми з вами вже дізналися з попередніх розділів огляду, виникла необхідність докорінно змінити підхід до пошуку маркерів для визначення якості лікування остеосаркоми.  Це стало необхідним, тому що з'являлися нові препарати для хіміотерапії, і для вчених, що працюють у сфері клінічних досліджень, необхідно було знайти якусь відправну точку, на яку можна було б орієнтуватися під час оцінки ефективності лікарського засобу.  На шляху цього пошуку встали три перешкоди:

1. Невелика кількість діагностованих випадків остеосаркоми.

2. Недостатня кількість знань, що стосуються механізмів, які приводили до резистентності пухлинних клітин до хіміотерапії.

3. У разі великих пошкоджень кістки неможливість за допомогою рентгенографії оцінити ступінь відповіді пухлинної тканини на хіміотерапію.

З огляду на все вищесказане, було прийнято рішення про такий підхід для вибору препаратів, які могли б брати участь у клінічному дослідженні.  Тепер для початкової оцінки ефективності препарату (перед прийняттям рішення про проведення клінічного дослідження) необхідно було мати наступну інформацію:

1. Мати вичерпні знання про механізм дії препарату.

2. Здійснити перевірку маркерів впливу й відповіді.

3. Використовувати для оцінки відповіді на дію препарату піддослідних тварин (мишей або собак).

Саме ці три пункти стали обов'язковими для потенційного включення препарату в клінічне дослідження.  Надалі досвід показав, що вибір вищевказаних ознак був виправданий.  Це дозволило ввести їх як нову парадигму при клінічних і доклінічних дослідженнях.

Дослідження генома клітин остеосаркоми

Разом зі зміною принципів відбору препаратів для клінічного дослідження була створена спеціальна група, що аналізує геном клітин остеосаркоми.  За допомогою новітніх методів був вивчений геном клітин і проведено генетичний аналіз, досліджений транскрипт експресії генів, а також проаналізовані епігенетичні модифікації.  Надалі, спираючись на ці знання, були запропоновані препарати для більш селективної боротьби з пухлинними клітинами – таргетна терапія.

Прицільна (таргетна) терапія

Доклінічні дослідження біології остеосаркоми, особливості геному пухлинних клітин, вивчення патологічних шляхів розвитку клітин новоутворення дозволило реалізувати кілька можливостей в терапії пухлини, що знайшло відображення в клінічних дослідженнях.  До цих досліджень було включено кілька препаратів.  Перший з них –  деносумаб, що являє собою людське моноклональне антитіло, метою якого є ліганд рецептора активатора ядерного фактора «каппа-бі» – receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL).  Кілька слів про ці рецептори.  Є дві дуже схожі абревіатури RANK (receptor activator of nuclear factor κB) – це рецептор, у разі активації якого відбувається перетворення пре-остеокластів в остеокласти;  RANKL – це білок, який активує вищевказані рецептори.  Як то кажуть, тут важливо не переплутати.  Деносумаб пов'язує і пригнічує RANKL, внаслідок чого надає гальмуючий ефект утворенню остеокластів.  Це в нормі.  У клітинах остеосаркоми RANK відповідає за рухливість і ріст пухлинних клітин поза первинним вогнищем.  У такий спосіб випробовуваний препарат повинен гальмувати вищевказані особливості остеосаркомних клітин.  Другий цікавий препарат – це глембатумумаб ведотін, який є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.  Сутність такого класу препаратів полягає в тому, що на антитіло для конкретної пухлини «прикріплюють» діючу речовину якого-небудь препарату.  Такий «союз» збільшує ефективність терапії, знижуючи при цьому побічні ефекти. Третім представником нової генерації протипухлинних препаратів, які можливо використовувати для прицільного впливу на патологічні клітини, є дінутуксімаб. Спочатку він був розроблений для лікування складних випадків нейробластоми.  Надалі, за даними авторів статті, дінутуксімаб проявив себе позитивно й під час терапії остеосаркоми.  Крім цього, вивчаються клінічні аспекти для прицільної протипухлинної терапії препаратів, які пригнічують патогенні шляхи в клітинах остеосаркоми, наприклад бупарлізіб.

Імунотерапія

За даними авторів статті, досить непогано для лікування остеосаркоми були досліджені такі імунні препарати: INF-α-2b, інтерлейкін-2, ліпосомальний мурам трипептид фофсфатіділетаноламін (L-MTP-PE).  Що стосується останнього препарату, то автори неоднозначно оцінюють його дію.  Нагадаємо від редакції, що колектив авторів є представниками американських клінік і препарати ними оцінюються з позиції можливого застосування на території США. Проте, авторами статті вказується, що L-MTP-PE допущений до застосування в Мексиці, Ізраїлі, Туреччині, Європі.

Висновки

Як видно, лікування остеосаркоми є досить складним завданням, яке на цьому етапі характеризується відсутністю позитивних зрушень в плані збільшення тривалості життя пацієнтів, незалежно від типу хіміопрепаратів, їх доз і комбінацій.  Проте, наука не стоїть на місці, і провідні лабораторії, учені, клініки всього світу відкривають нові можливості для лікарів, надаючи надію для пацієнтів, особливо у важких випадках.  Автори статті з оптимізмом дивляться в майбутнє, відзначаючи, що нова парадигма доклінічних і клінічних досліджень нових препаратів для лікування остеосаркоми дозволить у кінцевому підсумку значно збільшити виживаність пацієнтів у разі такого недугу.