Контрастні речовини під час проведення магнітно-резонансної томографії

Огляд статті: Xiao YD, Paudel R, Liu J, Ma C, Zhang ZS, Zhou SK. MRI contrast agents: Classification and application (Review). Int J Mol Med. 2016 року; 38 (5): 1319-1326. doi: 10.3892 / ijmm.2016.2744 

Вступ 

Сьогоднішній огляд ми присвятимо знайомству з контрастними речовинами, які застосовуються під час проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ). МРТ є ефективним діагностичним методом, оскільки дає досить чітке зображення тканин людини в нормі й у разі патологічних станів. Разом з тим, деякі зміни набагато краще виявляються під час введення контрастної речовини. Згідно з даними, представленими в статті, уперше під час МРТ контрастну речовину (хлорид заліза) було застосовано в 1981 році для більш точного вивчення шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Через чотири роки після цього Carr вперше виконав внутрішньовенне контрастування препаратом на основі гадолінію. Далі почало з'являтися все більше різних контрастних речовин, що мають специфічні сфери застосування під час проведення МРТ. На сьогодні кількість досліджень із застосуванням контрасту постійно зростає, що і стало поштовхом для написання авторами цього огляду. У своїй роботі колеги з Китаю зібрали інформацію про контрастні речовини, які викристовують зараз, їх особливості, механізм дії, фармакокінетику, фармакодинаміку й методику застосування. Нижче нами будуть відображені найважливіші, на нашу думку, моменти з оригінальної статті. З повною копією можна ознайомитися, перейшовши за посиланням на початку огляду.

Магнітні властивості контрастних речовин 

Оскільки явище ядерно-магнітного резонансу, що лежить в основі МРТ, припускає дослідження під час впливу досить потужного зовнішнього магнітного поля, контрастні агенти також повинні реагувати на намагнічування. Такі речовини поділяють на дві великі групи: діамагнетики, які намагнічуються проти напрямку зовнішнього магнітного поля й парамагнетики – намагнічуються у напрямку зовнішнього магнітного поля. До останньої групи належать контрасти на основі заліза, так звані суперпарамагнетики, і препарати на основі гадолінію, марганцю й диспрозія. Гадоліній має найсильніший магнітний момент, є найстабільнішим і найменш токсичним серед усіх можливих лантаноїдів, тому найчастіше за основу контрасту беруть саме його. Розрізняють три групи агентів, заснованих на гадолінію: для контрастування міжклітинної речовини (extracellular fluid (ECF) agents), для контрастування судин (blood pool contrast agents (BPCAs)), органоспецифічні контрастні речовини. Крім цього, гадолінієві агенти можна поділити на іонні та неіонні. 

Марганцевмісні контрасти поділяють на дві великі групи. У першій марганець представлений у вигляді діпірідоксілдіфосфата. Потрапляючи в організм, марганець добре проникає в клітини печінки. Водночас здорові гепатоцити поглинають контраст набагато активніше, ніж хворі. На МРТ-сканах в Т1-зваженому зображенні (Т1ВІ) здорові ділянки печінкової паренхіми будуть виглядати яскравіше. Другий варіант контрасту на сьогодні використовується в експериментальних дослідженнях на тваринах. Під час його використання розглядається можливість комбінованого застосування графена з іонами марганцю для контрастування тканин головного мозку у разі функціональних досліджень. Незважаючи на відносно невеликий досвід застосування марганцевих контрастів, саме їм надається більшого значення в перспективі. Це пов'язано з тим, що гадоліній є токсичним для організму, через що можуть бути встановлені обмеження для застосування високих концентрацій препарату. Незважаючи на те, що гадоліній виводиться як нирками, так і печінкою, він має властивості накопичуватися в мозку, кістках, печінці. У той же час марганець в нормі міститься в організмі, виводиться печінкою і не є токсичним. 

Контрастні речовини на основі оксиду заліза мають два типи: суперпарамагнетик на основі оксиду заліза (superparamagnetic iron oxide (SPIO)) й ультрамалий суперпарамагнетик на основі оксиду заліза (ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO)). Обидва агенти є колоїдною сумішшю наночастинок оксиду заліза. Можуть вводитися як внутрішньовенно для контрастування судин, так і перорально для діагностики захворювань печінки. Ще одним представником контрастних агентів з групи суперпарамагнетиків є залізо-платиновий контраст (superparamagnetic iron platinum particles (SIPPs)). Цей агент специфічний для пухлинних клітин простати. На сьогодні залізо-платиновий агент не сертифікований для застосування на людях. З ним проводяться експерименти in vitro, які показали його перспективність для діагностики раку простати.

Шляхи введення контрастних агентів 

Можливе введення внутрішньовенно й перорально. Спосіб визначається метою дослідження. У разі внутрішньовенного введення відбувається контрастування судин з подальшим виходом контрасту в міжклітинний простір і накопиченням агента в патологічно змінених тканинах. Пероральне введення контрастної речовини застосовується під час МРТ ШКТ. У якості контрастних агентів можуть виступати препарати, засновані на гадолінію, марганцю, оксиді заліза й сульфаті барію. Можливе використання зеленого чаю й чорничного соку, які містять в собі велику кількість марганцю, що дозволяє використовувати ці продукти для перорального контрастування. Проте, основним методом на сьогодні є внутрішньовенне введення контрастної речовини. 

Вплив контрасту на якість МРТ-зображення 

Усі парамагнетики підсилюють сигнал на Т1ВІ і зменшують його на Т2-зваженому зображенні (Т2ВІ). Отже, скани Т1ВІ під час контрастування будуть виглядати яскравіше. Суперпарамагнетики сильно пригнічують сигнал на Т2ВІ, створюючи так званий «негативний контраст» і роблячи ділянки накопичення контрасту темнішими. 

Поширення контрастного агента після введення 

ECF-агенти, які більш звично назвати контрастними речовинами для внутрішньовенного введення, повільно поширюються з кровоносного русла в міжклітинний простір, добре фіксуються під час процедури. Екскреція відбувається за допомогою нирок. 

BPCAs, вони ж речовини для контрастування судин. Особливістю цього типу агентів є повільний вихід контрасту з просвіту судини в міжклітинний простір. У такий спосіб створюються сприятливі умови для більш докладного аналізу стану судинного русла, що використовується для проведення ангіографії. Уповільнений вихід контрасту в міжклітинний простір забезпечується одним з трьох шляхів: 

1. Нековалентним зв'язком низькомолекулярного гадолінію з сироватковим альбуміном. 

2. Включення до складу агента великорозмірних полімерів, які уповільнюють просочування через ендотеліальні пори. 

3. Включення до складу агента наночастинок, які змінюють шлях його виведення. 

Органоспецифічні агенти. З початку винаходу першої контрастної речовини для МРТ ведуться пошуки специфічних агентів для контрастування різних тканин людського організму. Такі препарати повинні відповідати таким вимогам: накопичуватися в певному органі (тканини) в нормі або у разі патології, мати високий ступінь накопичення у відповідних тканинах, складові агента повинні бути інертні біологічно й хімічно, а також повністю виводитися з організму. У цьому плані оксид заліза й ліпосоми розглядаються як найбільш перспективний варіант. Оксид заліза вводиться у вигляді частинок в ретикулоендотеліальну мережу (РЕМ) за допомогою фагоцитозу. У такий спосіб контрастний агент потрапляє в печінку, селезінку, лімфатичні вузли й кістковий мозок.

Залежно від розмірів частинок, їх концентрації та складу можна отримати на Т1ВІ і Т2ВІ як посилення, так і ослаблення сигналу. Ліпосоми – один із варіантів доставки парамагнітних іонів, яка здійснюється за допомогою інкапсулювання агента або ж прикріплення його зовні. Ліпосоми були відкриті в минулому столітті й представляють собою порожні кульки (везикули), стінки який складається з біліпідного шару. За допомогою таких кульок можна транспортувати будь-які речовини. Оскільки ліпосомальна мембрана є фізіологічною й речовина, яка  транспортується, не контактує безпосередньо з кров'ю, то й розвиток алергічних реакцій не відбувається. Ліпосоми досить швидко захоплюються клітинами РЕС, гепатоцитами, лімфатичними вузлами. Отже, відбувається адресна, але нецільова доставка. Якщо ж необхідно зробити доставку будь-якої речовини в певну тканину або орган, то по зовнішній поверхні ліпосоми наносять спеціальні антитіла, у результаті чого везикули захоплюються й поглинаються певними клітинами. Ця особливість ліпосом дозволяє використовувати їх у разі адресної доставки до органів (тканин) – мішеней. Наповнивши везикули контрастним агентом можливо здійснити прицільне адресне контрастування. Окрім вищезгаданої активної доставки використовують пасивний варіант цільового застосування контрастної речовини. Це можливо тому, що пухлинна тканина на відміну від нормальної має кращу васкуляризацію й більші пори в ендотелії судин. У такий спосіб великі молекули контрастного агента проникають у пухлину, викликаючи її візуалізацію. Водночас у нормальну тканину з невеликими розмірами пір в ендотелії молекули агента не потрапляють.

Висновки 

30 років – не дуже великий термін навіть за мірками людського життя. Проте за цей скромний відрізок часу вивчення контрастних речовин, які застосовуються під час МРТ, зробило величезний стрибок, ступивши від перорального контрастування за допомогою хлориду заліза до адресної доставки в певні тканини. Ведеться активний пошук механізмів, що дозволяють виробляти прицільну доставку контрастних агентів до певних типів пухлин або ділянок запалення. Розробляються нові контрастні агенти, які дозволять підняти на новий рівень діагностичні можливості МРТ. Можна не сумніватися, що в найближчому майбутньому ми зможемо побачити результати цих розробок, які проводяться провідними світовими вченими.