COVID-19 і мелатонін

Огляд статті: Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583

Тема коронавирусной інфекції на сьогодні як ніколи популярна, і для цього є досить вагомі причини. Тому ми хотіли б ознайомити вас з результатами наукових досліджень наших китайських колег (Beijing, China), які з допомогою лікаря із San Antonio, (Texas, USA) видали досить цікаву статтю, що стосується можливого застосування мелатоніну як допоміжного препарату при лікуванні COVID-19. 

Тепер, щоб уникнути плутанини ще раз проговоримо коротко основні моменти щодо самої хвороби й пригадаємо, чим же примітний мелатонін.

Отже, у грудні 2019 був виявлений новий збудник атипової пневмонії, названий SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), а симптомокомплекс, який викликає цей знову відкритий вірус, отримав назву «Коронавірусна хвороба-19» (COronaVIrusDisease-19) або ж скорочено – «COVID-19». Зрозуміло, що цифра в кінці позначає рік виявлення вірусу.

Мелатонін - гормон, який є «відповідальним» за циркадні ритми людини й тварин. Виділяється він не тільки епіфізом, але й клітинами шлунково-кишкового тракту, і на сьогодні доведено його протизапальну, антиоксидантну та імуномодулюючу дію. Як відзначають автори статті, мелатонін застосовується при порушеннях сну, делірії, атеросклерозі, респіраторних захворюваннях. 

Метою свого огляду китайські лікарі називають ретельний аналіз фактів, які говорять про можливість застосування мелатоніну в якості додаткової терапії в лікуванні COVID-19-пневмонії, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ARDS - Acute respiratory distress syndrome) та гострого пошкодження легенів (ALI-Acute lung injury).

Для більш чіткого розуміння можливої позитивної ролі мелатоніну в терапії пневмонії автори пропонують трохи заглибитися в патогенез її виникнення. Хворі на COVID-19 відзначають у себе підвищення температури, сухий кашель, міалгію, слабкість, діарею. Іноді все ускладнюється розвитком ALI/АRDS. Також зазначається, що при обстеженні посмертних зразків уражених легень в останніх знаходять двостороннє дифузне альвеолярне пошкодження з набряком, десквамацією пневмоцитів і розвитком гіалінових мембран. Вищевказані зміни дуже сильно нагадують такі при SARS та МЕRS (Middle East respiratory syndrome) пневмоніях. Крім того, авторами статті зазначається, що збудники SARS, МЕRS, COVID-19 мають високий відсоток нуклеотидної ідентичності між собою. Використовуючи ці дані й доведену можливість SARS та МЕRS викликати «цитокіновий шторм», група дослідників приходить до висновку, що аналогічні патофізіологічні зміни будуть відбуватися й при ураженні SARS-CoV-2. Крім цього мають місце два можливих варіанти розвитку патологічної реакції організму на вірус, і при кожному з них можливий вплив на ключові точки, за допомогою чого можливо прискорити затихання «шторму».

Колектив авторів зазначає, що безпосередньо мелатонін не володіє прямою антивірусною дією, проте, завдяки своєму протизапальному, антиоксидантному та імуномодулючему ефекту, можливе його застосування у антивірусної терапії. Додатковим аргументом на користь свого припущення наводяться результати декількох досліджень, в яких зазначалося придушення мелатоніном розвитку вірусних інфекцій. Наприклад, у мишей, при ураженні вірусом ЦНС на тлі застосування мелатоніну, мало місце зменшення кількості паралічів і смертей. Нижче ми наводимо чудовий за своєю простотою та доступністю малюнок-схему від авторів статті, яка ілюструє патогенез розвитку COVID-19 та можливі точки прикладання мелатоніну (рис.1).

Надалі автори статті детально аналізують механізми, які реалізують можливості вищевказаних ефектів мелатоніну.

Протизапальний ефект мелатоніну

На думку вчених, мелатонін має кілька можливих шляхів іплементування свого протизапального ефекту. По-перше, він може пригнічувати трансформацію макрофагів у протизапальний тип, опосередковано впливаючи на них через сиртуїн-1 (специфічний білок, що бере участь у регуляції обміну речовин). По-друге, мелатонін може знижувати перетворення нейтрофілів у Т-клітини легеневої тканини при ARDS. По-третє, він індукує активацію фактора, що регулює експресію антиоксидантних білків (Nrf2, nuclear factor erythroid 2–related factor 2), що забезпечує гепато- та кардіопротекторний ефект. Учетверте, мелатонін здатний зменшувати кількість прозапальних цитокінів і збільшувати кількість протизапальних цитокінів.

Антиоксидантні можливості мелатоніну

З приводу антиоксидантних властивостей мелатоніну китайські колеги відзначають, що вони перегукуються з його протизапальними функціями й підсилюють одне одного за рахунок активації антиоксидантних ензимів і придушення прооксидантних.

Мелатонін та імуномодуляція

У цьому розділі наводяться результати досліджень, які показують, що при попаданні вірусу в епітеліальні клітини верхніх дихальних шляхів відбувається презентація антигенів Т-клітин. Т-ефектори знищують заражені епітеліальні клітини, а цитотоксичні Т-лімфоцити продукують цитокіни, що викликають запалення й клітинний апоптоз. Мелатонін в такому випадку виступає в якості регулятора імунної системи шляхом прямого посилення проліферації й дозрівання Т-кілерів і В-лімфоцитів, моноцитів, гранулоцитів в кістковому мозку та інших тканинах.

Мелатонін і його вплив на рівень цитокінів людини

В якості аргументу в питанні впливу мелатоніну на цитокіни людини авторами наводяться результати досліджень, які показують зниження рівня циркулюючих цитокінів у крові людини при пероральному прийомі різних доз мелатоніну.

Мелатонін й інші ад'ювантні ефекти

Ще один цікавий момент, на який вказують автори цієї праці, стосується деяких ефектів мелатоніну, які не пов'язані безпосередньо з запальним процесом, але також можуть чинити позитивний терапевтичний ефект. Наприклад, учені відзначають, що цілісність ендоваскулярного бар'єру є ключовою для імунорегуляторних процесів в альвеолах. Важке запалення та імунна відповідь призводять до апоптозу епітеліальних nf ендотеліальних клітин, а також до збільшення виробництва фактору росту ендотелію судин (VEGF, vascular endothelial growth factor), що посилює набряк і вихід імунних клітин із судинного русла. Мелатонін може пригнічувати VEGF у клітинах ендотелію. Також ефекти препарату проявляються у запобіганні виникнення ускладнень з боку серця, печінки та нирок у разі розвитку сепсису. Позитивний вплив мелатонін впливає на якість сну, що вкрай важливо у важких пацієнтів, до того ж при цьому зменшується необхідність у проведенні седації. Додатково до всього зазначається, що мелатонін володіє високим профілем безпеки.

Висновки 

На нашу думку, стаття заслуговує серйозної уваги й відкриває цікаві можливості додаткової терапії COVID-19. Усі експериментальні моделі на тваринах і дослідження на людях показали ефективність і безпеку мелатоніну. Разом з тим необхідно відзначити, що досліджень саме для COVID-19 не проводилося. Таким чином, відкривається досить широке поле для науково-експериментальної діяльності. Хочеться сподіватися, що в найближчому майбутньому будуть розроблені офіційні протоколи застосування мелатоніну, що, безсумнівно, дозволить привнести в терапію антиCOVID-19 додаткові можливості для полегшення стану пацієнтів.

Рис. 1. Патогенез розвитку COVID-19. 

Дані статті Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583