Бісфосфонати в лікуванні остеопорозу

Lewiecki EM. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: insights for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1(3):115-128. doi:10.1177/2040622310374783

Вступ

Наш сьогоднішній огляд базується на роботі доктора Lewiecki EM, New Mexico, Albuquerque, USA, де описуються основні моменти в терапії остеопорозу за допомогою бісфосфонатів (БФ). Були порушені питання фармакодинаміки цієї групи препаратів, їх ефективності, безпеки, можливі побічні ефекти та особливості застосування залежно від віку та супутніх захворювань. Отже, остеопороз, на думку автора, є частим захворюванням, яке може призводити до серйозних клінічних наслідків, аж до розвитку патологічних переломів. Це відбувається внаслідок порушення архітектоніки кістки та зниження її мінеральної щільності (МЩК). Щоб оцінити масштаб проблеми та потенційний ризик для соціуму, варто навести деякі цифри, які ми взяли з оригінальної статті. Наприклад, за даними різних асоціацій остеопорозу, у світі налічується близько 200 млн осіб із цією недугою. Водночас в Європі, Японії та США цифри коливаються на рівні 75 млн. Враховуючи, що частим супутником остеопорозу є патологічні переломи хребта та стегнової кістки, що мають серйозні ускладнення (аж до летального результату), стає зрозумілим, наскільки гостросоціальною є проблема лікування цього захворювання. Діагностика остеопорозу та оцінка ефективності його лікування проводиться шляхом проведення денситометричного дослідження. Ступінь ризику розвитку переломів розраховуються згідно з електронними алгоритмами, розробленими за допомогою Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) спільно з профільними асоціаціями. Також однією з умов призначення певної лікарської речовини є її вартість та ефективність зниження ризику розвитку переломів. БФ є тим класом препаратів, який застосовується найчастіше для лікування остеопорозу, він є аналогом природного пірофосфату, що викликає уповільнення кристалізації солей кальцію, інгібуючи, у такий спосіб, їх відкладення та регулюючи кісткову мінералізацію. Згідно з даними статті, уперше БФ були синтезовані в 1865 році німецькими хіміками й довгий час застосовувалися для пом'якшення води. Пізніше ця група препаратів знайшла своє місце у медичній практиці. Було з'ясовано, що БФ мають тривалий період напіввиведення з кісткової тканини та інгібують її резорбцію. Ця група препаратів використовується для лікування остеопорозу, метастатичного ураження кісток, хвороби Педжета, недосконалого остеогенезу, множинної мієломи. У роботі автор розглядає застосування БФ лише у межах лікування постменопаузального остеопорозу (ПМО). Для більш повного розуміння інформації зі статті рекомендуємо звернутися до першоджерела, перейшовши за посиланням, розміщеним на початку нашого огляду.

Хімічна структура, фармакологічні особливості та механізм дії БФ

Фізичні властивості БФ пов'язані з тим, що вони структурно схожі з природним компонентом кістки – пірофосфатом. На відміну від останнього, БФ мають замість атома кисню атом вуглецю, з'єднаний із двома атомами фосфору. Така заміна не тільки забезпечує стійкість до хімічного та ензимного гідролізу, а й дозволяє за рахунок незайнятих валентностей вуглецю додати додаткові ланцюги: R1 і R2. R1-ланцюг – гідроксильна група або первинна аміногрупа, яка відповідальна за прикріплення до гідроксиапатиту, забезпечуючи так зв'язок лікарської речовини з кістковою тканиною. R2-ланцюг має різні варіації (найчастіше це азотовмісна група), яка відповідальна за антирезорбтивний потенціал лікарського засобу та ступінь його спорідненості з кісткою. Згідно з інформацією зі статті, БФ мають різний ступінь зв'язування з кістковим гідроксіапатитом. Зогляду на виразність цієї характеристики БФ розташовуються в наступній послідовності (за спаданням ступеня спорідненості): золедронат, алендронат, ібандронат, різендронат. Ця характеристика дуже важлива, оскільки вона відповідальна за ефективність препарату на початку терапії та збереження ефекту лікарської речовини після його відміни.

Після з'єднання з гідроксіапатитом кістки БФ резорбуються остеокластами, що призводить до гальмування їх функцій і стимулювання апоптозу, що відбувається в результаті інгібування фарнезилпірофосфатсинтетази. Крім прямої дії на зрілі остеокласти, БФ можуть гальмувати формування нових остеокластів. Впливаючи у такий спосіб на клітини, препарат зміщує рівновагу ремоделювання на користь утворення кісткової тканини. За ступенем пригнічення функції остеокластів препарати також відрізняються. У статті за ступенем зменшення цієї можливості БФ розміщено у наступний спосіб: золендронат, ризедронат, ібандронат, алендронат. Під час перорального прийому БФ погано всмоктуються в кишечнику, не досягаючи показника 1% навіть за оптимальних умов. Тому для максимального ефекту рекомендують приймати препарат уранці, натще, запиваючи склянкою води. Водночас дозу розбивають на два прийоми з різницею 30 хвилин (алендронат, різендронат) або 60 хвилин (ібандронат). Близько 50% біодоступного БФ, незалежно від шляху введення до організму, швидко потрапляють у кістку, решта виводиться нирками шляхом фільтрації та реабсорбції у проксимальних ниркових канальцях.

Ефективність

Згідно з даними, представленими у статті, проспективні, рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження показали зниження ризику розвитку як вертебральних, так і невертебральних переломів у жінок з постменопаузальним остеопорозом у разі щоденного прийому пероральної форми БФ (алендронату, ібандронату та ризедронату). Під час проведення апостеріорного аналізу та метааналізу було відзначено значне зниження ризику розвитку невертебральних переломів у жінок зі значенням Т-критерію ШБК ≤3,0, які приймали ібандронат у дозі 2,5 мг перорально на добу. Золедронова кислота також показала хороші результати під час антипоротичної терапії. Незважаючи на добрі результати, отримані під час проведення клінічних досліджень, на практиці лікарям доводиться стикатися з частим недотриманням комплаєнсу. Наприклад, автори зазначають, деякі хворі приймають препарат неправильно, близько 50% пацієнтів переривають призначене лікування протягом 12 місяців після початку. Внаслідок таких дій необхідної ефективності досягти не вдається, що негативно позначається на загальному стані хворого, підвищує ризик розвитку переломів і врешті-решт робить лікування дорожчим. Отже, найкращих результатів під час терапії досягають найбільш наполегливі та дисципліновані пацієнти. Ми вважаємо, що важливе значення має вміння лікаря донести до хворого важливість правильного прийому лікарського засобу, пояснити необхідність тривалого курсу терапії з незвичайною кратністю та перервами у лікуванні. Упевнені, що у разі індивідуального підходу до кожного пацієнта, коплієнтність наростатиме. Як не дивно, але докладне вивчення інструкції в такому випадку може зіграти злий жарт: наш мексиканський колега зазначає, що деякі пацієнти переривають лікування у разі розвитку побічних ефектів, але лікарі-практики знають, що страх отримати ускладнення, які докладно описані в інструкції, можуть злякати пацієнта ще до початку курсу лікування. У такій ситуації на перший план виходить кваліфікація лікаря та його знання про статистично значущі побічні ефекти, які рідко зустрічаються, що також необхідно роз'яснити хворому.

Безпека

На жаль, препарат, що добре працює, це ще далеко не все. Пацієнти найчастіше з підозрілістю ставляться до тривалого прийому лікарського засобу, побоюючись розвитку побічних реакцій та ускладнень. Іноді й у лікарів виникає деяка недовіра до препарату, який має прийматись роками. До виходу БФ на фармакологічний ринок були проведені дослідження, які показали їхню безпеку, але найголовнішим аргументом для скептично налаштованих пацієнтів безсумнівно є багаторічний досвід практичного застосування цієї групи лікарських засобів, який лише зміцнив їхні позиції як безпечної групи фармакологічних препаратів. Природно, що з часом стали частіше проявлятися навіть побічні ефекти, які рідко зустрічаються, й ускладнення. На думку авторів, іноді дані щодо них не мають чіткого причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату, не відображають співвідношення пацієнтів, які приймають БФ з пацієнтами, які мають побічні ефекти, не надаються дані щодо аналогічних побічних ефектів у пацієнтів, які не приймали препарат. Отже, створюється ілюзорно завищений рівень побічних ефектів, який не відповідає реальному стану речей. Нижче ми надали результати найбільш оптимальних, на думку колеги із США, досліджень, пов'язаних із побічними діями БФ.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Peter et al. у 1998 році проводив дослідження на тваринах, внаслідок чого було виявлено наявність негативного впливу БФ на ШКТ, особливо під час попередньої кардіо-езофагеальної ірритації. Ускладнення виявлялися як локальна непереносимість і виникали тільки у разі високої концентрації діючої речовини в просвіті ШКТ, що спостерігалося у 20% досліджуваних. Враховуючи вищесказане, пацієнтам, які мають в анамнезі стриктури стравоходу, ахалазію, гастроезофагеальний рефлюкс не рекомендується застосування пероральних форм бісфосфонатів.

Рак стравоходу. У статті зазначено, що у 2009 році в США, Європі та Японії було виявлено 34 випадки раку стравоходу у пацієнтів, які перебували на алендронаті. Однак, водночас автори подібних повідомлень не надавали даних щодо поширення раку стравоходу в групі хворих до початку терапії та не вказували відсоток ракових хворих серед усіх пацієнтів до кінця терапії. Зокрема Solomon et al. у 2009 не виявили жодного зв'язку між застосуванням алендронату та розвитком раку стравоходу.

Остеонекроз нижньої щелепи (ОНЩ) характеризується здуттям кістки нижньої щелепи, що виникає під час лікування БФ і не проходить протягом 8 тижнів. Також в анамнезі не повинно бути променевої терапії щелепно-лицьової ділянки. Згідно з інформацією зі статті, близько 95% випадків ОНЩ припадає на пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які змушені приймати високі дози БФ. Водночас автор зазначає, що під час лікування остеопорозу у більш ніж 60 000 пацієнтів не було виявлено жодного випадку ОНЩ. Khosla et al. підрахували, що ризик розвитку цього ускладнення під час прийому БФ у разі терапії остеопорозу становить від 1 на 10 000 до 1 на 100 000 випадків на один рік лікування. За словами автора, на сьогодні відсутні дані про більш високий ризик розвитку ОНЩ під час лікування внутрішньовенно формами БФ порівняно з пероральними. Усе вищесказане, на думку Lewiecki EM, робить безперечним той факт, що співвідношення користь/шкода під час лікування БФ у плані розвитку ОНЩ значно зміщується у бік потенційної користі.

Гіпокальціємія. Оскільки БФ гальмують вимивання кальцію з кістки в кров, це може призводити до гіпокальціємії та компенсаторного підвищення рівня паратиреоїдного гормону у сироватці крові. У статті йдеться про те, що клінічно незначне зниження рівня кальцію в крові було відзначено в 0,2% випадків під час внутрішньовенного введення золедронової кислоти. Ще рідші прецеденти, коли гіпокальциємія має клінічні прояви. У таких випадках зазвичай потрібна госпіталізація. Тяжка гіпокальціємія часто пов'язана з дефіцитом вітаміну Д, що був наявним ще до терапії, порушенням функції паращитовидних залоз, нирок, наявності в анамнезі хвороби Педжета. Рівень кальцію в крові має бути визначений до початку лікування, оскільки гіпокальціємія у такому разі є протипоказанням для призначення БФ.

Реакція гострої фази (Acute phase reaction (APR)). Під цим терміном розуміється синдром, що виникає під час прийому БФ і характеризується симптоматикою, що нагадує застуду або грип. Такий тип реакції частіше зустрічається під час внутрішньовенного введення препарату, ніж у випадку перорального прийому. Звичайний початок симптомів – протягом 24 годин після застосування лікарського засобу. Тривалість – кілька днів. У якості профілактичного засібу для зниження ступеня вираженості APR перед внутрішньовенним введенням БФ автори рекомендують застосування парацетамолу.

Фібриляція передсердь (ФП), або миготлива аритмія. Можливість розвитку цього ускладнення була вперше виявлена у 2007 році Black et al. під час проведення дослідження з вивчення ефективності та безпеки лікування золендронатом пацієнток із постменопаузальним остеопорозом (ПМО). У хворих, які приймали препарат, відзначалося у 1,3% наявність ФП, яка потребувала госпіталізації. Водночас у контрольній групі ця цифра становила 0,5%. Що ж до загального числа миготливих аритмій, його можна було порівняти в обох групах. Згідно з інформацією зі статті, в інших дослідженнях із застосуванням золендронату не було виявлено підвищення ризику розвитку ФП, що також підтвердилося під час проведення рost-hoc аналізу (апостеріорний аналіз – статистичний аналіз, який не було зазначено до того, як дані було переглянуто).

Атиповий перелом стегнової кістки. Уперше про це ускладнення заговорили після публікації у 2005 році Odvina et al. наукової роботи, в якій було зазначено виникнення підвертельних переломів у пацієнтів, які тривалий час приймали алендронат. Характерно, що у всіх хворих в анамнезі був відсутній механічний фактор значної сили, який міг би спричинити подібне пошкодження. Пізніше, у період між 2006 і 2009 рокоми, ціла низка вчених незалежно підтвердили вищезгадану інформацію. Надалі проводились великі статистичні дослідження, в яких було задіяно 14195 жінок, що приймали алендронат або золендронат. Було виявлено, що атиповий перелом стегнової кістки виникає вкрай рідко, навіть якщо йдеться про пацієнток зі стажем лікування понад 10 років. Автори також наводять рекомендації від Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (USA Food and drug administration (FDA)), яке наголошує на відсутності чіткого зв'язку між прийомом БФ та розвитком атипового перелому стегнової кістки.

Уповільнення зрощення кісткових уламків

Як ми знаємо, у нормі зрощення переломів проходить декілька стадій, в одній з яких активність остеокластів є визначальною для нормального кісткоутворення. Ідеться про ремоделювання: перетворення губчастої кістки кісткової мозолі на трабекулярно структуровану кістку. Оскільки БФ впливають на активність остеокластів, виникає ймовірність того, що ця група препаратів може впливати на процес нормального кісткоутворення після перенесеного перелому. Автор статті наводить у своїй роботі дані дослідження, в якому аналізувалося стан кісткової мозолі у тварин, які приймали БФ. Водночас жодного негативного впливу на ремоделювання кістки порівняно з контрольною групою виявлено не було. Надалі аналогічні результати були отримані під час дослідження пацієнток з ПМО, які лікували БФ. Отже, автори роблять висновок про відсутність порушень зрощення кісток під час застосування вищезгаданих фармакологічних засобів.

Прийом БФ пацієнтами з хворобами нирок, на думку автора, необхідно коригувати залежно від кліренсу креатиніну: у разі його значення нижче 30 мл/хв заборонено призначати ібандронат та ризедронат, а у разі кліренса креатиніну нижче 35 мл/хв – алендронат та золедронат. Така заборона пов'язана з недостатніми результатами лікування у пацієнтів вищезгаданих категорій. Таке ж саме застереження діє й для хворих, які перебувають на гемодіалізі. Що стосується пацієнтів із легким та середнім ступенем ниркової недостатності, то застосування пероральних форм БФ виявилося ефективним та безпечним засобом лікування остеопорозу у таких хворих.

Хронічний м'язовий та кістковий біль

В одному з невеликих досліджень було виявлено, що застосування алендронату може призводити до розвитку суглобових та м'язових болів. Надалі з’ясувалася неточність цієї інформації, і після проведення додаткового аналізу на великих групах пацієнтів, питання розвитку м'язово-суглобових болів було знято. Тим не менш, ще трапляються побоювання під час призначення БФ, пов'язані з цим ускладненням.

Далі автор розбирає у роботі найчастіші проблеми, пов'язані з вибором будь-якого БФ, його скасуванням, заміною на інший тощо. Розбір цього питання обумовлений тим, що досить складно об'єктивно ухвалити правильне рішення, використовуючи лише підтверджені дані, надані доказовою медициною. У нашому огляді ми виклали інформацію, яка оприлюднена в оригінальній статті. Отже, вибір БФ ускладнюється відсутністю досліджень, які б порівнювали ефективність конкретної речовини, що діє, з її «побратимом» за класом. У зв'язку з цим найчастіше у якості первинного засобу вибирають алендронат, оскільки він найбільш доступний за ціною. Автор статті вважає, що у разі прийому пероральної форми краще призначати оригінальний препарат, оскільки, згідно з даними статті, він має менший рівень побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Іншим способом уникнути можливих проблем у статті називають застосування БФ із внутрішньовенним введенням.

Комплієнтність

Під час терапевтичного лікування дуже важливо, щоб пацієнт мав довіру до лікаря та вміти пояснити йому необхідність дотримання схеми лікування. Таке твердження як ніколи буде правильним під час терапії БФ. Це пов’язано з тим, що задля досягнення необхідного результату хворий має тривалий термін дотримуватися призначеного йому курсу лікування. Далеко не всі пацієнти можуть точно виконувати вказівки лікаря без додаткового контролю з його боку. Для збільшення прихильності до терапії автори рекомендують гранично ясно й чітко доносити хворому її мету й наслідки неточного виконання приписів лікаря. Також рекомендовано перші місяці після початку лікування постійно перебувати з пацієнтом на телефонному зв'язку, перевіряючи водночас якість виконуваних рекомендацій, зокрема стежити за прийомом допоміжних препаратів (кальцій та вітамін Д).

Оцінка результатів лікування

Причини слабкої відповіді на лікування можна умовно розділити на дві групи: що виникли внаслідок порушення прихильності хворого до курсу лікування, які є наслідком захворювань, що порушують фармакокінетику препарату (мальабсорбція). У кожному конкретному випадку потрібно точно з'ясувати справжню причину невдалого призначення, що необхідно для подальшого коригування.

У ролі об'єктивної оцінки якості виконуваного лікування автор рекомендує проводити вимірювання МЩК, у разі її зниження коригувати терапію. Необхідно пам'ятати, що наявність переломів під час прийому препарату не завжди є ознакою слабкої відповіді на його застосування, однак, воно повинно бути «червоним прапорцем» для проведення додаткових досліджень, метою яких буде з'ясування оцінки відповіді хворого на терапію.

Тривалість лікування залежатиме від конкретного препарату та реакції пацієнта на лікування. Найбільш вивченими молекулами в цьому плані є алендронат (дослідження прийому протягом 10 років) і ризедронат (дослідження прийому протягом 7 років). Також автор відзначають можливість застосування «терапевтичних канікул» для деяких категорій пацієнтів, що пов'язується з особливістю фармакодинаміки БФ: тривалим періодом напіввиведення та здатністю накопичуватись у кістковій тканині. Така специфіка цієї групи лікарських засобів призводить до збереження ефекту препарату та заразом зниження можливого розвитку побічних ефектів. Наш американський колега вважає, що «терапевтичні канікули» можна застосовувати до пацієнтів, які приймали БФ протягом 5 років і не мають ризику розвитку переломів. Водночас необхідно періодично контролювати МЩК.

Лікування пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок. Якщо швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) >30 мл\хв, то жодних протипоказань для застосування БФ автор статті не зазначає. У проміжку значень ШКФ від 30 до 15 мл\хв інструкцією не рекомендується застосування БФ. Водночас у статті зазначається, що невелика кількість досліджень показала безпеку та ефективність застосування антиостеопотичної терапії у таких хворих. Одночасно необхідно повідомити пацієнта про вищезазначені факти. У разі значень ШКФ менше 15 мл/хв препарат можна призначати тільки після консиліуму лікарів, з обов'язковим включенням до нього фахівця з остеопорозу.

У пацієнтів старше 70 років одним з основних факторів ризику є схильність людей старшої вікової групи до падінь, що на тлі зниження МЩК може призвести до виникнення важких переломів. Незважаючи на велику кількість досліджень у різних вікових групах, реакцію на лікування пацієнтів старше 70 років вивчали недостатньо, щоб зробити остаточні висновки щодо ефективності антирезорбтивної терапії. Тим не менш, автори вважають, що у хворих вищезгаданої вікової групи призначення препаратів для лікування остеопорозу є прийнятним. Водночас необхідно застосовувати додаткові запобіжні заходи: тренувати м'язову силу та вестибулярний апарат пацієнтів, мінімізувати призначення препаратів, які можуть чинити снодійний ефект, викликати зниження артеріального тиску та запаморочення.

Висновки

У телеграфному стилі відзначимо основні моменти, на яких би хотілося наголосити:

Внутрішньовенні й пероральні форми БФ достовірно знижують ризик розвитку переломів у разі остеопорозу.
Потенційно можливі побічні ефекти та ускладнення, що виникають під час лікування цими препаратами, невідповідно малі порівняно з можливою користю від їх застосування.
Однією з найважливіших проблем у лікуванні пацієнтів за допомогою БФ є суворе дотримання пацієнтом призначень лікаря, який повинен у перші місяці контролювати правильність прийому лікарського засобу.
Необхідний диференційований підхід для лікування кожного пацієнта залежно від його терапевтичного профілю.
Перед початком терапії БФ слід обов'язково провести аналізи з метою уточнення рівня кальцію в крові, ШКФ та кліренсу креатиніну.