Алгоритм лікування постменопаузального остеопорозу

Огляд статті: Caires ELP, Bezerra MC, Junqueira AFTA, Fontenele SMA, Andrade SCA, d'Alva CB. Treatment of postmenopausal osteoporosis: a literature-based algorithm for use in the public health care system. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017; 57 (3): 254-263. doi: 10.1016 / j.rbre.2017.01.001 

Вступ 

Наш сьогоднішній огляд ми присвятимо статті бразильських лікарів, що займаються лікуванням остеопорозу. Будуть розглянуті основні моменти ефективності та безпеки застосування бісфосфонатів під час терапії постменопаузального остеопорозу. Для ознайомлення з оригіналом статті рекомендуємо перейти за посиланням, розміщеним на початку нашого огляду. Остеопороз – втрата кісткової маси за рахунок демінералізації кістки з подальшим порушенням її нормальної архітектоніки. В основі таких змін може бути ціла низка причин, але ми в межах огляду зупинимося на одній – зниженні рівня естрогену в постменопаузальному періоді. Естрогени, як відомо, мають цілу низку ефектів під час впливу на органи й тканини. Зокрема, ці гормони безпосередньо стимулюють проліферацію остеобластів, гальмують диференціювання остеокластів і збільшують вироблення остеобластами фактора, гальмуючого активність остеокластів, що надають інгібуючий ефект на розсмоктування кісткової тканини. Природно, що у разі падіння рівня цих гормонів відбувається поступове зниження кісткової маси, можливий розвиток викривлення кінцівок, виникнення патологічних переломів, больового синдрому тощо. Препаратами першої лінії для лікування постменопаузального остеопорозу бразильські лікарі називають бісфосфонати. Згідно з інформацією зі статті, перше хімічне з'єднання цього класу було синтезовано в XIX столітті, однак його клінічне значення виявили в 60-х роках минулого століття. Широке застосування бісфосфонати отримали після 1993 року, коли Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) запровадила в ужиток діагноз «остеопороз», який визначаэться за допомогою денситометрії. Бісфосфонати є синтетичними аналогами ендогенного пірофосфату кісткового матриксу. Водночас за рахунок особливостей хімічної формули препарат має здатність пригнічувати активність остеокластів і стимулює їх апоптоз та надає у такий спосіб антиостеопоротичний ефект, що сприяє ремоделированню кістки.

Ефективність бісфосфонатів у профілактиці переломів, що виникли на тлі остеопорозу 

На сьогодні в Бразилії для терапії остеопорозу дозволені наступні бісфосфонати: алендронат, резідронат, ібандронат і золедронова кислота. Усі перераховані вище молекули добре зарекомендували себе під час лікування постменопаузального остеопорозу. В якості аргументу їх ефективності автори статті наводять результати декількох досліджень, які одноголосно стверджують, що застосування бісфосфонатів значно знижує ризик розвитку переломів. Так, Liberman et al. у своїй роботі показали, що під час застосування алендронату відбувається зниження ризику розвитку перелому тіл хребців у жінок у віці 45-80 років на 48%. Також описуються результати одного з найбільш значущих досліджень – Fracture Interventional Trial (FIT) – Дослідження терапії переломів (ДТП), в якому брали участь 2027 жінок у віці від 55 до 81 року. Кожна з учасниць мала до включення в ДТП компресійний перелом тіла хребця, Т-критерій шийки стегнової кістки (ШСК) ≤ -2,1, який зберігався протягом одного року перед початком дослідження. Нагадаємо, що Т-критерій – це співвідношення мінеральної щільності кістки (МЩК) конкретного пацієнта до середнього показника (нормі). У разі Т-критерія більш -1,0 говорять про норму, діапазон від -1,0 до -2,5 оцінюють як остеопенію, у разі значення Т-критерія менше -2,5 мова йде про остеопороз. Результати ДТП показали зменшення ризику розвитку переломів тіл хребців, які визначаються рентгенологічно, клінічно значущих переломів тіл хребців і переломів стегнової кістки на 47%, 55% і 51% відповідно. Надалі схожі дослідження були проведені з ризедронатом й ібандронатом. Перший препарат показав схожі з алендронатом цифри в процентному зниженні ризиків переломів. Другий мав велику ефективність: ризик отримати перелом хребта у жінок постменопаузального віку знизився на 62%. Найбільший рівень зниження ризику переломів хребта, згідно з даними статті, зазначається під час лікування золедроновою кислотою, яка в дослідженні HORIZON PFT показала значення в 70%.

Безпека застосування бісфосфонатів під час лікування остеопорозу 

Після введення в медичну практику терапії бісфосфонатами були проведені плацебо-контрольовані дослідження, які показали високий профіль безпеки цих лікарських засобів. Минав час, і вже мільйони пацієнтів мали досвід застосування бісфосфонатів протягом року або довше. Отже, великий пул пацієнтів, який з'явився, з тривалим прийомом препарату позначив два ускладнення, що не були виявлені під час попередніх клінічних досліджень: остеонекроз нижньої щелепи (ОНЩ) й атиповий перелом стегнової кістки. ОНЩ характеризується ураженням кісток лицьового черепа в максилярній області в поєднанні з відсутністю одужання протягом більше ніж 8 тижнів. Подальший аналіз цього ускладнення виявив пряму залежність частоти виникнення захворювання від дози, що чітко виявлялося в онкологічних пацієнтів. Цей факт пояснюється високими дозуванням бісфосфонатів у хворих з онкологічними захворюваннями. Автори наводять цифри, які представили вчені з Канади: поширеність ОНЩ у пацієнтів з остеопорозом досягала 0,001%, тоді як в онкологічних хворих ця цифра піднімалася до 0,4%. Подальше вивчення цієї проблеми показало наступне. Під час аналізу 2046 пацієнтів, які страждають на рак грудної залози, поширеність ОНЩ була 2%, водночас високі дози деносумаба або золедронової кислоти отримували близько 1,4% хворих. Отже, виявилося, що таке ускладнення є характерним не тільки для бісфосфонатів, а й для сильних антирезорбтивних засобів. Як ми бачимо ОНЩ зустрічається у разі тривалої терапії остеопорозу досить рідко, і відміна препарату не повинна вплинути на ризик ускладнень під час проведення стоматологічних процедур. Проте, під час планування серйозних хірургічних втручань на щелепно-лицевій ділянці рекомендується припинити прийом антирезорбтивних лікарських засобів у разі, якщо їх скасування не позначиться серйозно  на лікуванні остеопорозу. Атиповий перелом стегнової кістки зазвичай виникає в подвертельній області у разі мінімальної травми й має поперечну або косу конфігурацію лінії пошкодження. На думку авторів, така травма виникає в результаті тривалого й надмірного придушення ремоделювання кістки, викликаного зниженням кісткової маси й функціонального навантаження, що зі свого боку призводить до поступового накопичення числа мікропереломів і наростання крихкості кісток. Надалі під час навантаження виникає вищевказаний перелом. Звертаємо вашу увагу на те, що найчастіше такий тип пошкодження фіксується в найміцнішій ділянці стегнової кістки – підвертельної області, на відміну від більш звичних нам остеопоротичних переломів, які зазвичай виникають у шийці. Саме тому описуваний у цьому розділі перелом отримав назву «атиповий». Шведські вчені провели аналіз 12,777 переломів стегнової кістки, виявивши водночас 59 атипових, 78% з яких були у пацієнтів, що приймали бісфосфонати. Можна порівняти результати, які отримали дослідники з Каліфорнії. У підсумку цього розділу, автори наводять такі цифри. Абсолютний ризик розвитку атопічного перелому у пацієнтів після 2-річного стажу лікування бісфосфонатами склав 2 випадки на 100000 пацієнтів на рік, а після 8-річного – 78 випадків на 100000 пацієнтів на рік. Отже, наголошується пряма залежність між тривалістю прийому препарату і ймовірністю розвитку атипового перелому стегнової кістки. Проаналізувавши всі отримані дані, автори статті приходять до висновку, що на 100 переломів стегнової кістки, яким запобігли призначенням бісфосфонатів, припадає один випадок виникнення атипового перелому. Цифра є усередненою, оскільки кількість переломів, яким запобігли, зростає разом зі ступенем вираженості остеопорозу. Отже, незважаючи на можливість виникнення вищевказаних ускладнень, бісфосфонати, на думку авторів, є оптимальною групою препаратів, що застосовуються для лікування постменопаузального остеопорозу.

Вплив регуляторної політики на призначення препаратів для лікування остеопорозу 

Зробимо невеликий відступ, без якого розуміння подальшої інформації буде неповним. У Бразилії конституцією гарантовано лікування усім громадянам, незалежно від соціального статусу. Водночас держава самостійно вибирає ті препарати, які пацієнти можуть отримувати безкоштовно. Для лікування остеопорозу широким верствам населення доступні тільки два лікарські засоби: ралоксифен й алендронат. У разі призначення лікарем золедронової кислоти й теріпаратіда пацієнтові доводиться оплачувати таке лікування самостійно, або через суд домагатися можливості компенсувати лікування. Вищеописана ситуація призводить до великої кількості призначень саме бісфосфонатів, що в поєднанні з їх ефективністю робить цю групу лікарських засобів найбільш затребуваною серед усіх препаратів, що застосовуються для лікування остеопорозу в Бразилії. Відзначимо, що автори оригінальної статті не згодні з таким станом речей, який істотно обмежує можливості терапевтичної допомоги хворим у разі недостатньої ефективності бісфосфонатів, і пропонують розробити додаткові протоколи призначення різних препаратів для лікування постменопаузального остеопорозу.

Ефективність лікування у випадку тривалого прийому бісфосфонатів 

Особливість фармакокінетики бісфосфонатів полягає в тому, що вони здатні у разі тривалого прийому акумулюватися в кістковій тканині й після припинення терапії місяцями й роками зберігати свій ефект. Автори наводять дані дослідження FLEX (Fracture Interventional TrialLong-term Extension) – Тривале дослідження терапії переломів, в якому пацієнти були розділені на дві групи. Перша група приймала протягом 5 років алендронат, а друга – плацебо. Обидві групи не показали достовірної різниці щодо ризику виникнення як морфометричних переломів тіл хребців, так і невертебральних переломів. Однак, зазначалося зменшення ризику виникнення клінічно значущих переломів хребта у пацієнтів із терміном застосування препарату протягом 10 років. Крім цього, виявилося, що у жінок зі значенням Т-критерію ≤ -2,5 мало місце зниження на 50% ризику розвитку невертебральних переломів у разі 10-річної терапії алендронатом. Отже, стає зрозумілим, що у жінок з високим ступенем ризику розвитку переломів переважно призначати тривалу терапію бісфосфонатами. Що стосується золедронової кислоти, то під час проведення   дослідження HORIZON були отримані наступні результати: відзначалося зниження кількості морфометричних переломів тіл хребців у разі продовження лікування більше 3 років. Автори статті вважають, що припинення терапії золедроновою кислотою після 3 років лікування й алендронатом після 5 років терапії можлива тільки у пацієнтів з низьким рівнем ризику розвитку переломів. У разі призначення Т-критерію ≤ -2.5, необхідно продовжити лікування до 6 і 10 років відповідно.

Тактика лікаря у разі відсутності ефективності 10-річного застосування бісфосфонатів 

У деяких жінок зберігається важкий перебіг остеопорозу навіть після тривалого застосування бісфосфонатів, унаслідок чого має місце підвищений ризик переломів. У такій ситуації необхідно пам'ятати, що бісфосфонати пригнічують ремоделювання кістки протягом тривалого періоду після відміни препарату, тому необхідно дуже уважно ставитися до процесу переведення пацієнта на другий клас лікарських засобів. В якості альтернативи автори пропонують перехід на золедронову кислоту. Рішення бразильських колег базується на дослідженні McLunget, який вивчав вплив золедронової кислоти на значення МЩК у жінок, які раніше лікувалися протягом 4 років бісфосфонатами. За такої умови МЩК залишалася стабільною протягом 12 місяців у пацієнток обох груп. В якості ще однієї альтернативи основного препарату автори пропонують використовувати деносумаб. Як моноклональне антитіло, цей препарат пригнічує диференціацію й активність остеокластів, зменшуючи у такий спосіб резорбцію кістки і, згідно з даними статті, знижує ризик розвитку переломів хребта на 68%, а переломів стегнової кістки на 40%. Було проведено два дослідження, в яких оцінювалася ефективність деносумаба у пацієнтів, які пройшли терапію бісфосфонатами. В одному з них Kendler et al. після 36- місячного лікування переводили пацієнтів з алендроната на деносумаб, у результаті чого зазначалося значуще збільшення МЩК. Водночас термін лікування першим препаратом становив 36 місяців, а другим – 12 місяців. Таку різницю в ефективності препаратів автори пояснюють впливом деносумаба на RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand. Цей ліганд відповідальний за диференціювання й активацію остеокластів. Інгібуючи RANKL деносумаб отримує додаткову перевагу під час лікування остеопорозу в порівнянні з бісфосфонатами. Крім того, існують доклінічні дані, що показують гальмування процесу кісткового моделювання під час прийому деносумаба. Після більш глибокого аналізу досліджень, автори звертають увагу на те, що збільшення МЩК на тлі заміни початкового препарату на деносумаб відбувалися у відносно короткі терміни лікування (максимум до 4 років). Отже, можна припустити, що зростання МЩК на тлі заміни терапевтичного препарату може бути обумовлений своєрідною «підготовкою» алендронатом кістки до моделювання, яке успішно завершує деносумаб. Ця гіпотеза побічно підтверджується зростанням МЩК у разі заміни вихідного препарату на теріпаратид. Автори роблять висновок, що для остаточного прояснення цього питання необхідно провести дослідження, аналогічні описаним вище, збільшивши водночас термін лікування бісфосфонатами до 10 років. На відміну від усіх препаратів, що застосовуються для лікування постменопаузального остеопорозу, теріпаратид займає особливу нішу та являє собою термінальний фрагмент ПТГ, підвищуючи у разі попадання до організму кількість й активність остеобластів, у результаті чого відбувається ріст кісткової маси й відновлення кортикальної й трабекулярної архітектоніки кістки. Згідно з інформацією зі статті, найкраще теріпаратид знижує ризик розвитку переломів хребта, у той час як вплив препарату на ризик отримання перелому стегнової кістки не такий очевидний. Ще одним питанням, яке обговорюється в статті наших бразильських колег, є підвищення ефективності теріпаратиду у разі його призначення після курсу бісфосфонатів. У цій сфері було проведено кілька досліджень. Зокрема, Ettinger et al. вивчав ефективність 18-місячної терапії теріпаратидом у жінок, які перед цим протягом 18-36 місяців приймали ралоксифен або алендронат. В обох групах пацієнток відзначався статистично значуще зростання маркерів кісткового ремоделювання (P1NP – Procollagen Type 1 N-terminal Propeptide (амінотермінальний пропептид колагену першого типу), кістковий ФА – фетуін-А і остеокальцин). Значення МЩК хребців також показало зростання в обох групах (ралоксифен – 10,2% від попередньої кількості пацієнток; алендронат – 4,1%). Через те, що обидві групи показали позитивний результат, був зроблений висновок, що під час лікування бісфосфонатами відбувається формування клітин-мішеней для теріпаратиду. Оскільки ралоксифен показав результати краще, ніж алендронат, виникло припущення, що клітин-мішеней після лікування останнім з'являється менше. Jakobet al. провели схоже на вищеописане дослідження, із вивченням впливу теріпаратиду на ризик розвитку переломів. Термін попереднього лікування бісфосфонатами – 36 місяців. У результаті було виявлено, що ризик розвитку переломів знижувався не тільки під час прийому препарату, а й після його відміни. Обидва ці дослідження показують наявність анаболічної відповіді на прийом теріпаратиду після попередньої терапії бісфосфонатами у разі тривалості лікування близько 36 місяців. Отже, незважаючи на позитивні результати, залишається нез'ясованим, як буде реагувати пацієнт на заміну бісфосфонатів на теріпаратид у довгостроковій перспективі. Проте, американські колеги рекомендують переведення пацієнтів із високим ступенем ризику розвитку переломів із бісфосфонатів на теріпаратид.

Протокол фармакологічного лікування постменопаузального остеопорозу 

Алендронат – препарат першої лінії. З огляду на великий досвід застосування, безпеку та ефективність під час профілактики переломів, бразильські лікарі рекомендують застосування бісфосфонатів як препаратів першої лінії (рис. 1). Термін лікування становить не менше п'яти років. В якості методу оцінки ефективності терапії був обраний аналіз МЩК, який повинен показувати стабільність кісткової маси. Другий критерій –   відсутність переломів великих кісток. Додатково до цього, бразильські колеги аналізували зміну рівня в сироватці крові С-термінального телопептиду (C-terminal telopeptide (CTx)), відхилення рівня якого на 25% від початкового значення після 3-6 місяців лікування було ознакою хорошої відповіді на використовувану терапію. Після перших п'яти років застосування бісфосфонатів у більшості пацієнтів можливе призупинення лікування на 2-3 роки. У жінок зі значенням Т-критерію ШСК ≤ -2,5 за наявності переломів довгих кісток, а також у разі значення Т-критерію ШСК ≤ -3,5 незалежно від переломів, проводити «лікувальні канікули» не слід, однак бразильські лікарі рекомендують після 10 років призначення бісфосфонатів перейти до гормональних засобів, а саме до теріпаратиду, який призначається протягом 24 місяців. Іноді під час лікування алендронатом у пацієнтів виникають повторні переломи. У разі виявлення таких необхідно виключити два моменти: по-перше, переконатися в суворому виконанні пацієнтом встановленого курсу терапії, і, по-друге, виключити розвиток вторинного остеопорозу. Якщо ці пункти виконані, то слід скасувати прийнятий пацієнтом препарат, з подальшим призначенням альтернативного варіанту. Як зазначалося вище, додатковим критерієм оцінки ступеня відповіді на лікування певним препаратом автори вважають зміну рівня в сироватці крові CTx. Цей показник відображає ступінь руйнування колагену першого й другого типу, яке відбувається в результаті резорбції кістки: що більше рівень CTx у сироватці крові, тим більше виражена резорбція кісткової тканини. У разі падіння його рівня більш ніж на 25% від вихідного, слід інтенсифікувати антирезорбтивну терапію. Автори акцентують нашу увагу на тому, що у разі нормального рівня CTx теж можуть відбуватися переломи, тому цей показник є не основним. У випадку повторних переломів у поєднанні з нормальними показниками CTx, бразильські лікарі рекомендують перевести пацієнта на деносумаб або теріпаратид.

Використання інших лікарських засобів, як препаратів першої лінії 

З огляду на високу ефективність золедронової кислоти у відновленні переломів хребта й стегнової кістки, простоту її призначення, такий препарат може бути рекомендований в якості альтернативи бісфосфонатів. Визнаючи високу ефективність золедронової кислоти, автори відзначають, що призначення цих ліків відбувається досить рідко, що пов'язано з регуляторною політикою уряду Бразилії. Тому, як препарат першої лінії її призначення здійснюється лише у разі протипоказання для застосування інших бісфосфонатів, а також пацієнтам з важкими захворюваннями стравоходу й у разі високого ризику розвитку повторних переломів. Деносумаб як препарат першої лінії призначається у пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл / хв. Ралоксифен добре себе проявляє у разі патологічних переломів хребта (згідно з інформацією зі статті, у разі його застосування відзначається зниження ризику переломів хребців на 30%), тому автори використовують його лише для лікування пацієнток з ізольованим остеопорозом хребетного стовпа. Теріпаратид, на думку авторів статті, є одним з найефективніших засобів лікування постменопаузального остеопорозу, що обумовлено його швидким вбудуванням до кісткової тканини й позитивним впливом на архітектоніку кістки. У зв’язку з цим, показанням для його призначення є високий ризик повторних переломів: наявності попередніх переломів зі значенням Т-критерію ≤ -2,5, значенням Т-критерію ≤ -3,5 незалежно від наявності в анамнезі переломів. Необхідно відзначити, що схожі показання має й золедронова кислота, проте вона програє теріпаратиду в ефективності терапії пацієнток у віці старше 65 років. Через високу вартість останнього, автори рекомендують призначати його в двох випадках: 

1. Пацієнткам старше 65 років з наявними в анамнезі переломами як мінімум двох хребців. 

2. Значенні Т-критерію ≤ -4,0 незалежно від наявності переломів перевести пацієнта на деносумаб або теріпаратид.

Висновки 

Резюмуючи все вищесказане, можна відзначити наступні основні моменти, на яких акцентують свою увагу автори статті: 

1. Препаратом першої лінії для лікування постменопаузального остеопорозу є алендронат, який призначають на 5 років з наступним продовженням до 10 років (за наявності факторів ризику). 

2. Надалі рекомендується застосовувати препарати метаболічного типу дії (терипаратид). 

3. За специфічними показаннями препаратами першої лінії можуть служити терипаратид, золендронат, деносумаб. 

Звертаємо вашу увагу, що дані рекомендації наведені бразильськими лікарями, думку яких необхідно розглядати не тільки з лікарської позиції, але й з урахуванням регуляторної політики уряду Бразилії.

Рисунок 1. Алгоритм терапевтичного лікування постменопаузального остеопорозу 

Дані статті: Caires ELP, Bezerra MC, Junqueira AFTA, Fontenele SMA, Andrade SCA, d'Alva CB. Treatment of postmenopausal osteoporosis: a literature-based algorithm for use in the public health care system. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017; 57 (3): 254-263. doi: 10.1016 / j.rbre.2017.01.001