Несовершенный остеогенез: реальность и перспективы

Обзор статьи: Tauer JT, Robinson ME, Rauch F. Osteogenesis Imperfecta: New Perspectives From Clinical and Translational Research. JBMR Plus. 2019;3(8):e10174. Published 2019 Feb 20. doi:10.1002/jbm4.10174

Вступление

Несовершенный остеогенез (НО) – врожденное заболевание, характеризующееся деформацией костей и их повышенной ломкостью, которое возникает вследствие мутации, передаётся по наследству от родителей, являясь аутосомно-доминантным дефектом. Поскольку при этой патологии вырабатывается недостаточное количество коллагена, или же он низкого качества, то имеют место и внекостные проявления болезни: голубоватые или сероватые склеры, падение слуха, экзофтальм, снижение роста, слабость связок и сухожилий. Согласно информации из статьи канадских врачей, распространенность НО составляет от 1 на 9 700 до 1 на 13 500, что делает эту патологию достаточно редкой. Цель оригинальной статьи – обзор исследований, которые посвящены анализу последних клинических и трансляционных исследований по изучению НО.

Клинические типы несовершенного остеогенеза

Авторы отмечают, что к 2015 году выделяли пять клинических типов, которые обозначаются римскими цифрами от І до V (рис. 1). Первый тип самый легкий, наиболее часто встречающийся (около 70% по данным статьи), характеризуется нормальным или немного сниженным ростом, недеформированными конечностями, пониженным мышечным тонусом и слабостью связочного аппарата. Второй тип наиболее опасный, сопровождается тяжелыми деформациями костей и невысоким ростом, обычно заканчивается смертью в течение первого года жизни от дыхательной недостаточности. Третий клинический тип занимает второе место по степени потенциальной опасности. Характеризуется следующими признаками: невысоким ростом, потерей слуха, выраженным сколиозом, слабостью связок и мышц, возможным развитием проблем с дыхательной системой. Тип IV занимает по тяжести протекания заболевания промежуточное положение между I и III вариантами, характеризуясь низким ростом пациентов, развитием сколиоза и бочковидной грудной клетки. Наиболее редким является V тип. Клинически его проявления сходны с IV, но с добавлением таких специфических признаков как образование гиперпластических костных мозолей (ГКМ) и оссификации межкостных мембран предплечий.

Генетические причины несовершенного остеогенеза

Большинство больных имеет мутацию одного из двух генов (COL1A1 и COL1A2), которые отвечают за формирование альфа-цепей коллагена І типа, являющегося фундаментальной составляющей органической части костного матрикса. Кроме основной мутации, изменениям могут подвергаться ещё 18 различных генов, добавляя к клинической картине характерные симптомы. Из статьи мы узнаём, что в последнем исследовании НО принимало участие около 600 человек. При этом у пациентов І типа были найдены заболевания, вызывающие мутации различных генов в 97% случаев. При более тяжёлых типах процент больных с мутаций увеличился до 99%. При этом в 77% случаев изменения выявлялись в генах COL1A1 и COL1A2. Таким образом, делается вывод о том, что продолжающееся открытие новых мутированных генов не должно внести какого-либо значительного изменения в лечение НО в связи с низким процентом вновь обнаруженных мутаций. Далее в этом разделе авторы подробно описывают генотипически-фенотипическую связь между мутацией определённого гена и её физическим проявлением. Рекомендуем для полного понимания данного аспекта НО ознакомиться с оригиналом статьи, перейдя по ссылке, размещённой в начале нашего обзора.

Генетические тесты при несовершенном остеогенезе

Проведение генетического тестирования у пациентов с установленным диагнозом НО крайне важно, поскольку помогает выявить скрытые формы болезни у родственников, и оценить риск внутрисемейной передачи этого недуга. Иногда данные генетического анализа могут помочь скорректировать ведение таких больных. Авторы приводят следующий пример. В случае обнаружения при НО V типа специфической мутации гена IFITM5, возникает высокий риск развития ГКМ и аномалий в атлантозатылочном суставе, а при мутации 49 экзона COL1A2 растёт вероятность развития внутричерепных кровотечений. Генетическое тестирование может помочь в дифференцировке НО I типа от повторяющихся переломов у детей и взрослых. Коллеги из Канады приводят результаты исследования, в котором проводился генетический анализ 94 человек, младше 21 года, имевших к этому возрасту неоднократные переломы длинных костей верхних и нижних конечностей, компрессионные переломы позвонков. При этом в анамнезе отсутствовала тяжелая травма. Дополнительные внешние признаки НО также не отмечались. После проведения всех анализов оказалось, что у 28% исследуемых имели место мутации, вызывающе болезнь. Таким образом было показано, что даже при отсутствии внешних признаков заболевания, необходимо тщательно подходить к процессу диагностики у пациентов с частыми переломами. Поскольку генетический анализ – это удел исследований и пациентов крупных клиник, можно предположить, что истинное количество людей, являющихся носителями мутированных генов выше, чем представлялось ранее. В качестве примера авторами приводится две мутации COL1A2, которые были обнаружены с высокой частотой у жителей Исландии. У людей с такими генными изменениями находили низкую минеральную плотность костей, частые переломы, рост чуть ниже среднего. При этом остальных проявлений НО выявлено не было. Кроме этого, авторы акцентируют наше внимание на том, что неправильно ориентироваться в диагностике НО только на минеральную плотность костей. Это связано с тем, что при определённых мутациях показатель плотности кости возрастает, но склонность к переломам сохраняется.

Переломы

Ещё с конца ХVII века у больных с НО отмечали повышенную склонность к переломам, однако подробно они стали описываться относительно недавно. Так, датские учёные определили, что вероятность получить перелом у пациентов с НО в восемь раз выше, чем у других представителей данной популяции. При этом риск с возрастом падает. Например, в возрасте до 20 лет риск 11-кратный, а у людей, старше 55 лет – 4-кратный. Также отмечается, что переломы длинных костей нижних конечностей протекают у больных НО тяжелее, чем у здоровых людей этой же популяции. Особого внимания заслуживает вопрос о переломах бедренной и большеберцовой костей, которые в детском и подростковом периоде развития встречаются в 90 раз чаще у больных НО, чем у здоровых людей этого же возраста. Сделаем небольшое отступление. У пациенток с постменопаузальным остеопорозом, которые длительно принимают бисфосфонаты, возникают так называемые атипичные переломы, которые по механизму получения, клинической и рентгенологической картине идентичны таковым при НО, что даёт право некоторым врачам именовать словом «атипичный» как перелом при постменопаузальном остеопорозе, так и при НО. Впечатление о схожести усиливается, если вспомнить, что при НО также часто и длительно применяют бисфосфонаты. Клиническая картина переломов такова: чаще всего возникают при минимальном травмирующем агенте или даже без него; обычно они поперечные, полные, не оскольчатые, без значительных смещений. Авторы статьи не согласны с таким подходом в наименовании травмы, аргументируя свою позицию тем, что поперечный перелом бедренной кости являлся одним из наиболее частых у пациентов с НО и до начала применения терапии бисфосфонатами (рис.2). Канадские врачи отмечают, что по их данным около 25% переломов бедренной кости у больных с НО проходит без предварительной деформации, что полностью соответствует характеристикам атипичного перелома и не зависит от наличия или отсутствия в анамнезе терапии бисфосфонатами, что подтверждается исследованием более 300 случаев переломов бедренной кости. Кроме этого, было выяснено, что основным фактором риска для переломов такого типа является тяжесть протекания болезни. Учитывая всё вышесказанное, авторы подчёркивают, что применять к переломам бедренной кости при НО название «атипичный», основываясь на их схожести с травмами при постменопаузальном остеопорозе, недопустимо.

Внекостные проявления заболевания

Поскольку коллаген І типа входит в состав многих тканей организма, НО имеет и иные формы проявления, которые локализуются не только в костях, но и в других органах и системах. Ко всему прочему добавляются проблемы со здоровьем, связанные с пониженной мобильностью пациентов в случае тяжелого течения болезни. Авторы в своей статье выделили результаты нескольких важных, по их мнению, исследований, которые проливают свет на возможные нескелетные проявления недуга. Так, датские учёные показали повышенный риск смерти в любом возрасте у пациентов с НО: больные мужчины имели среднюю продолжительность жизни на 10 лет меньше, чем в контрольной группе; женщины же в среднем имели продолжительность жизни меньше на 7 лет. Основные причины смерти: травма, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и дыхательной системы. При этом датские исследователи предполагают, что причиной нарушений в ЖКТ является длительный приём гормонов, которые назначают больным в качестве противовоспалительной терапии. Другим механизмом развития проблем с ЖКТ авторы называют деформацию тазового кольца, которая возникает вследствие ацетабулярной протрузии, вызывая хронические запоры. Среди нарушений дыхательной системы внимания заслуживают следующие: гипоплазия лёгкого, аномалии развития паренхимы, апноэ, приводящее к кардиоваскулярным осложнениям и снижающее общий уровень комфорта жизни. По данным финских исследователей, 15% взрослых людей с НО страдают апноэ, что, по мнению авторов статьи, делает это проявление болезни потенциально опасным. Патологические изменения зубов и костей лицевого черепа также встречаются довольно часто. Был проведён опрос людей, страдающих НО с наличием вышеуказанных изменений. 75% респондентов отметили снижения качества жизни вследствие патологически изменённых костей лица и зубов. Ещё одним проявлением НО является поражение костей базальных отделов черепа, которое может привести к сдавлению структур головного мозга с последующим развитием гидроцефалии. Наиболее часто изменение костей основания черепа встречается при НО ІІІ типа (более половины всех случаев, согласно информации из статьи). Со стороны мышечной системы возможно развитие как дефицита мышечной массы, так и снижение функциональных возможностей мышц, которое связано не только с количественными, но и с качественными изменениями в мышечных волокнах.

Лечение

Лечение зависти от тяжести течения НО и его типа. Неосложнённый вариант типа І предполагает отсутсвие каких-либо ограничений в стиле жизни по сравнению с основной популяцией. Такие пациенты должны получать более пристальное внимание врачей в случае переломов (вплоть до назначения бисфосфонатов при компрессионном переломе позвоночника). В более тяжёлых случаях болезни, которые сопровождаются деформациями длинных костей, сколиозом, снижением мобильности, необходимо прибегнуть к комплексному лечению и программам реабилитации. Витамин Д достаточно часто применяется в качестве обеспечения вспомогательной терапии при НО, что связывают с его основной функцией – обеспечивание всасывания кальция и фосфора в тонком кишечнике. При этом на данный момент нет ясного понимания о необходимой суточной дозе. Авторы статьи приводят результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали влияние на пациентов с НО различных доз витамина Д. 60 детей были разделены на две группы. Первая принимала по 400 МЕ в сутки, а вторая 2000 МЕ. При этом изначальный уровень витамина Д в сыворотке крови большинства исследуемых был нормальным. Разницы в костной минеральной плотности костей (МПК) поясничных позвонков или же в каком-либо другом из изучаемых параметров выявлено не было.

Бисфосфонаты являются наиболее часто назначаемой группой препаратов, применяемой для терапии НО. Авторы знакомят нас с кратким анализом основных исследований, посвященных эффективности бисфосфонатов при лечении этого недуга. Результаты всех работ сходятся в том, что применение указанных выше препаратов увеличивает МПК. Однако, в статье отмечается, что в некоторых рандомизированных исследованиях срок наблюдения за пациентами короткий и кроме увеличения МПК не отмечалось каких-либо других положительных итогов. Таким образом, оставалось окончательно не ясным, является ли приём бисфосфонатов фактором, приводящим к улучшению ситуации в целом, или же эта группа препаратов только увеличивает МПК. Вместе с тем, были проведены исследования, которые показали достоверное преимущество при восстановлении формы компремированных позвонков в случае применения бисфосфонатов по сравнению с контрольной группой (рис.3). Также была выяснена зависимость между результатами терапии и временем её начала. Канадские врачи отмечают, что в случае начала лечения бисфосфонатами в возрасте младше 5 лет, к моменту окончательного формирования скелета тела повреждённых позвонков принимают свою нормальную форму. Несмотря на обнадёживающую картину восстановления формы тел позвонков, влияние на сколиоз весьма скромно. Два крупных исследования показали, что прогрессирование сколиоза замедлялось только при тяжёлых случаях болезни. В большинстве своём бисфосфонаты не оказывали какого-либо влияния на степень искривления оси позвоночника. Что касается длинных трубчатых костей, то частота их переломов уменьшается на 30%-60%. Также авторами отмечается тот факт, что при в/в введении бисфосфонатов возможно улучшение двигательной активности, вплоть до восстановления возможности самостоятельного передвижения. Последнее, правда, касается только IV типа НО. Из побочных явлений авторами отмечается самое частое – замедленное заживление участков остеотомии при проведении интрамедуллярного остеосинтеза. Являясь фундаментом медикаментозной терапии при НО, бисфосфонаты не всегда могут оказать необходимый эффект, особенно при тяжёлом течении заболевания. В таких случаях необходимо назначение дополнительных лекарственных препаратов. Одним из препаратов, назначаемых при недостаточной эффективности бисфосфонатов является деносумаб, который ингибирует активность и дифференцировку остеокластов. Неплохо изученное на взрослых пациентах при лечении постменопаузального остеопороза, действие этого препарата при терапии НО является не досконально известным, что связано со спецификой RANKL у детей. RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) – аббревиатура, обозначающая лиганд рецептора, при воздействии на который происходит активация остеокластов. Деносумаб связывает и ингибирует RANKL. Коллектив авторов акцентирует наше внимание на том, что у детей при терапии деносумабом отмечаются случаи транзиторной быстро возникающей гиперкальциемии и гиперкальциурии. Кроме этого, возможна резкая потеря костной массы после отмены препарата. Таким образом, изучение вышеуказанного лекарственного средства при лечении НО не окончено. Терипаратид – ещё один помощник при лечении НО. В отличии от вышеописанного препарата, он стимулирует активность остеобластов, что приводит к росту МПК. Исследования показали его высокую эффективность у взрослых пациентов при лёгком течении болезни. При этом канадские коллеги отмечают, что терипаратид противопоказан в детском возрасте в связи с возможностью развития остеогенной саркомы. Наука не стоит на месте, открывая перед нами новые возможности в лечении НО. Часть из новоизобретенных препаратов, согласно информации из статьи, на данный момент находится не только на стадии разработки, но и в преклинических испытаниях. Одним из перспективных направлений, которые рассматривают авторы, является применение антител к склеростину. Склеростин – специфический белок, который выделяют остеоциты. Он способен ингибировать пролиферацию остеобластов и дифференцировку активирующих сигналов от мезенхимальных клеток. Подавляя активность этого белка, можно предотвратить/замедлить развитие остеопороза, или уменьшить степень его выраженности. Канадские коллеги отмечают, что при исследовании на небольших группах больных с НО, короткие курсы антител к склеростину стимулировали образование костной ткани, подавляли резорбции костного вещества и повышали МПК. Необходимо отметить быстрое исчезновение всех вышеуказанных эффектов при отмене препарата. Исследования на мышах показали возможность компенсации отмены антител к склеростину путём параллельного назначения бисфосфонатов. На людях подобная схема лечения не анализировалась. Ещё одним направлением в лечении НО является изучение роли TGFβ (Transforming growth factor beta) – трансформирующего фактора роста бета. Он является белком, который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток. В кости TGFβ определяет массу костного вещества и её качественные параметры. Проще говоря, чем активней этот фактор, тем ниже костная масса и наоборот. Во время экспериментов на мышах было выяснено, что подавление TGFβ с помощью антител вызывает увеличение крепости костей и рост костной массы. Действие такого варианта лечения на человека ещё предстоит установить.

Выводы

НО является не только медицинской, но и социальной проблемой, над которой ещё предстоит много работать врачам, генетикам, биохимикам, фармацевтам. Уже много сделано как для лечения пациентов, так и для улучшения их социального статуса. Поскольку лечений больных с НО находится на пересечении нескольких медицинских специальностей, необходимо дальнейшее комплексное решение данной проблемы, начиная с генетического анализа больных и заканчивая применением оперативного вмешательства в тяжёлых случаях. Большие надежды в решении вопроса лечения возлагаются на новейшие принципы терапии – применение антител к регулирующим костеобразование белкам. Напомним, что эта статья является кратким изложением материала, опубликованного в оригинале. Рекомендуем для полного ознакомления перейти по ссылке, размещённой в начале нашего обзора.

Рисунок 1. Рентгенограммы нижних конечностей при различных клинических типах НО. (А) 21-месячный мальчик, тип I, вызванный мутацией со сдвигом рамки считывания COL1A1. (В) Девочка 3 лет с ІІІ типом НО, вызванного заменой глицина в COL1A2. Отмечается искривление костей обоих бёдер и голеней. В дистальной трети диафиза правой бедренной кости – сросшийся перелом. (С) IV тип у 3-летнего мальчика. Деформация большеберцовых и бедренных костей. Сросшийся перелом средней трети левой малоберцовой кости. (D) Мальчик 19 месяцев с V типом НО, вызванным мутацией гена IFITM5. Отмечается ГКМ, расположенная вдоль оси левой бедренной кости.

Данные статьи: Tauer JT, Robinson ME, Rauch F. Osteogenesis Imperfecta: New Perspectives From Clinical and Translational Research. JBMR Plus. 2019;3(8):e10174. Published 2019 Feb 20. doi:10.1002/jbm4.10174

Рисунок 2. Рентгенограмма в боковой проекции нижней конечности 21-месячного мальчика, страдающего НО IV типа. На фоне отсутствия лечения бисфосфонатами отмечается недеформированная бедренная кость с поперечным переломом диафиза.

Рисунок 3. Рентгенограмма грудного и поясничного отделов позвоночника у девочки с НО IV типа. Видно восстановление формы тел позвонков в результате терапии бисфосфонатами. (А) 2 года. (В) 15 лет.