Новые направления в лечении остеосарком

Обзор стати: Bishop MW, Janeway KA, Gorlick R. Future directions in the treatment of osteosarcoma. Curr Opin Pediatr. 2016;28(1):26-33. doi:10.1097/MOP.0000000000000298

Вступление

Сегодняшний наш обзор мы посвятим такому серьезному заболеванию, как остеосаркома. Авторами статьи являются специалисты из нескольких клиник США:

Department of Oncology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA.
Department of Pediatrics, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA.
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.
Divison of Pediatric Hematology/Oncology, The Children's Hospital At Montefiore, Bronx, NY, USA.

Очевидно, нет необходимости объяснять, насколько важной проблемой являются злокачественные заболевания на данном этапе, особенно, когда речь идет о нашем будущем – детях. К сожалению, злокачественные опухоли все чаще встречаются в практике врача. Так, по данным авторов статьи, остеосаркома является наиболее частой первичной злокачественной опухолью костей у детей и подростков. Количество ежегодно выявляемых случаев в США достигает 400. Согласно данным американских докторов, на сегодняшний день для лечения этого недуга применяется неоадьювантная химиотерапия с применением трех или четырех препаратов (цисплатин, доксирубицин, метотрексат, ифосфамид), далее следует оперативное вмешательство с постоперационным циклом химиотерапии. У 65-70% пациентов с локализованной формой, согласно данным, представленным в статье, наблюдается 5-летняя выживаемость. Если же выявляются метастазы, то данный показатель снижается до 19-30%. Далее американские ученые отмечают, что несмотря на различные варианты химиотерапии, подключение новых препаратов, применение увеличенных доз, прогресса в выживаемости за последние 30 лет не наблюдается. Проще говоря, коллеги утверждают, что химиотерапия исчерпала себя как метод, способный улучшить ситуацию с выживаемостью при остеосаркоме. На данный момент в США проходит изучение геномных аберраций и патологических энзимных путей в опухолевых клетках с целью определения «слабых мест» остеосаркомы. Целью данного обзора является знакомство с нынешней ситуацией в области вышеуказанных исследований.

Использование стандартных химиопрепаратов

После понимания того факта, что только с помощью одной химиотерапии невозможно сделать шаг вперед в лечении остеосаркомы, несколько международных организаций решили объединить свои усилия и провести исследование, которое бы сравнило исходы болезни в двух группах с разной терапией. С целью привлечения как можно большего количества пациентов, свои усилия объединили такие организации как: Children's Oncology Group (COG) – Детская онкологическая группа, Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) – Объединенная группа изучения остеосаркомы, European Osteosarcoma Intergroup (EOI) - Европейская международная группа изучения остеосаркомы, Scandinavian Sarcoma Group (SSG) – Скандинавская группа саркомы. Все вышеуказанные группы являются объединениями, которые занимаются клиническими исследованиями в достаточно узком сегменте заболеваний. Например, COG – крупнейшая в мире организация, которая сотрудничает с институтом рака в США и проводит исследования по всему миру, изучая исключительно злокачественные заболевания у детей разного возраста. Для проведения такого масштабного исследования была создана специальная международная команда EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study Group) – Европейская и американская группа по изучению остеосаркомы. Ученые хотели понять, будет ли меняться эффективность модифицированной терапии по сравнению со стандартным лечением. Выбор дополняющих препаратов производился с помощью анализа ответа на них резецированного участка первичной опухоли. Тут мы сделаем небольшое пояснение. В данном случае речь идет о том, что препараты добавлялись в стандартную схему не наугад, а только после тщательного тестирования их на клетках опухоли тех пациентов, на которых в дальнейшем будут применяться эти препараты. Что-то похожее делают при антибиотикотерапии, когда стандартные схемы оказываются малоэффективными. В таком случае врачи прибегают к высеванию патогенной флоры, для обезвреживания которой далее подбирается нужный антибиотик. После этого найденный препарат применяют для лечения конкретного больного. Продолжим. Необходимо было выяснить, будет ли значимо эффективно добавление к стандартной постоперационной терапии ифосфамида и этопозида у пациентов со слабой реакцией на адьювантную химиотерапию, и насколько хорошие результаты покажет двухлетнее поддерживающее лечение с применением пегилированного интерферона у больных с изначально хорошим ответом на предоперационное лечение (пегилированный интерферон – соединение интерферона с полиэтиленгликолем. Такой синтез обеспечивает увеличение периода полувыведения). За шесть лет удалось исследовать 2260 человек. К большому сожалению международной группы, итоги этого длительного труда принесли отрицательный результат по обеим группам пациентов: ни в одной из них не было доказанной значимой разницы при применении стандартной терапии и предложенной дополнительной терапии.

Прогностические маркеры

Как мы видели по исследованию EURAMOS-1, использование такого маркера для выбора химиопрепаратов, как анализ гистологического ответа резецированной первичной опухоли, не оправдал себя. Необходимо было искать что-то новое для определения эффективности терапии. Современное изучение биологии саркомы, её патогенеза и генетики помогает определить новую отправную точку для дальнейших исследований. Например, наличие определенного single nucleotide polymorphism (SNP) – однонуклеотидного полиморфизма в гене, отвечающего за кодирование белка в клетках остеосаркомы и определяющего их миграцию и пролиферацию, а также ассоциированного с метастазированием. Было выявлено, что некоторые микро-РНК (miR-214, miR-382, miR-134, miR-544) могут применятся в прогнозировании эффективности новой терапии. Дальнейшее исследование вышеуказанных маркеров подтвердило эту догадку.

Новая парадигма для доклинического развития и клинического исследования

Как мы с вами уже узнали из предыдущих разделов обзора, возникла необходимость коренным образом изменить подход к поиску маркеров для определения качества лечения остеосаркомы. Это стало необходимым, потому что появлялись новые препараты для химиотерапии, и для ученых, работающих в сфере клинических исследований, необходимо было найти некую отправную точку, на которую можно было бы ориентироваться при оценке эффективности лекарственного средства. На пути этого поиска встали три препятствия:

1. Небольшое количество диагностируемых случаев остеосаркомы.

2. Недостаточное количество знаний, касающихся механизмов, которые приводили к резистентности опухолевых клеток к химиотерапии.

3. В случае крупных повреждений кости невозможность с помощью рентгенографии оценить степень ответа опухолевой ткани на химиотерапию.

Учитывая все вышесказанное, было принято решение о таком подходе для выбора препаратов, которые могли бы участвовать в клиническом исследовании. Теперь для начальной оценки эффективности препарата (перед принятием решения о проведении клинического исследования) необходимо было иметь следующую информацию:

1. Иметь исчерпывающие знания о механизме действия препарата.

2. Осуществить проверку маркеров воздействия и ответа.

3. Использовать для оценки ответа на действие препарата подопытных животных (мышей или собак).

Именно эти три пункта стали обязательными для потенциального включения препарата в клиническое исследование. В дальнейшем опыт показал, что выбор вышеуказанных признаков был оправдан. Это позволило ввести их как новую парадигму при клинических и доклинических исследованиях.

Исследование генома клеток остеосаркомы

Вместе с изменением принципов отбора препаратов для клинического исследования была создана специальная группа, анализирующая геном клеток остеосаркомы. С помощью новейших методов был изучен геном клеток и проведен генетический анализ, исследован транскрипт экспрессии генов, а также проанализированы эпигенетические модификации. В дальнейшем, опираясь на эти знания, были предложены препараты для более точечной борьбы с опухолевыми клетками - таргетная терапия.

Прицельная (таргетная) терапия

Доклинические исследования биологии остеосаркомы, особенности генома опухолевых клеток, изучение патологических путей развития клеток новообразования позволило реализовать несколько возможностей в терапии опухоли, что нашло отражение в клинических исследованиях. Данные исследования включали несколько препаратов. Первый из них – деносумаб, представляющий из себя человеческое моноклональное антитело, целью которого является лиганд рецептора активатора ядерного фактора «каппа-би» – ти receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL). Несколько слов про эти рецепторы. Есть две очень похожие аббревиатуры RANK (receptor activator of nuclear factor κB) – это рецептор, при активации которого происходит превращение пре-остеокластов в остеокласты; RANKL – это белок, который активирует вышеуказанные рецепторы. Как говорится, тут важно не перепутать. Деносумаб связывает и ингибирует RANKL, вследствие чего оказывает тормозящий эффект на образование остеокластов. Это в норме. В клетках остеосаркомы RANK отвечает за подвижность и рост опухолевых клеток вне первичного очага. Таким образом испытываемый препарат должен тормозить вышеуказанные особенности остеосаркомных клеток. Второй интересный препарат – это глембатумумаб ведотин, который является конъюгат антитело-лекарственное средство. Суть такого класса препаратов состоит в том, что на антитело для конкретной опухоли «прикрепляют» действующее вещество какого-либо препарата. Такой «союз» увеличивает эффективность терапии, снижая при этом побочные эффекты. Третьим представителем новой генерации противоопухолевых препаратов, которые возможно использовать для прицельного воздействия на патологические клетки, является динутуксимаб. Изначально он был разработан для лечения сложных случаев нейробластомы. В дальнейшем, по данным авторов статьи, динутуксимаб проявил себя положительно и при терапии остеосаркомы. Кроме этого, изучаются клинические аспекты для прицельной противоопухолевой терапии препаратов, которые подавляют патогенные пути в клетках остеосаркомы, например бупарлизиб.

Иммунотерапия

По данным авторов статьи, достаточно неплохо для лечения остеосаркомы были исследованы следующие иммунные препараты: INF-α-2b, интерлейкин-2, липосомальный мурамил трипептид фофсфатидилэтаноламин (L-MTP-PE). Что касается последнего препарата, то авторы неоднозначно оценивают его действие. Напомним от редакции, что коллектив авторов является представителями американских клиник и препараты ими оцениваются с позиции возможного применения на территории США. Тем не менее, авторами статьи указывается, что L-MTP-PE допущен к применению в Мексике, Израиле, Турции, Европе.

Выводы

Как видно, лечение остеосаркомы является достаточно сложной задачей, которая на данном этапе характеризуется отсутствием положительных сдвигов в плане увеличения продолжительности жизни пациентов, вне зависимости от типа химиопрепаратов, их доз и комбинаций. Тем не менее, наука не стоит на месте, и ведущие лаборатории, ученые, клиники всего мира открывают новые возможности для врачей, предоставляя надежду для пациентов, особенно в тяжелых случаях. Авторы статьи с оптимизмом смотрят в будущее, отмечая, что новая парадигма доклинических и клинических исследований новых препаратов для лечения остеосаркомы позволит в конечном итоге значительно увеличить выживаемость пациентов при этом недуге.