Контрастные вещества при проведении магнитно-резонансной томографии

Обзор статьи: Xiao YD, Paudel R, Liu J, Ma C, Zhang ZS, Zhou SK. MRI contrast agents: Classification and application (Review). Int J Mol Med. 2016;38(5):1319-1326. doi:10.3892/ijmm.2016.2744

Вступление

Сегодняшний обзор посвятим знакомству с контрастными веществами, которые применяются при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ является эффективным диагностическим методом, поскольку даёт достаточно чёткое изображение тканей человека в норме и при патологических состояниях. Вместе с тем, некоторые изменения гораздо лучше выявляются при введении контрастного вещества. Согласно данным, представленным в статье, впервые при МРТ контрастное вещество (хлорид железа) было применено в 1981 году для более точного изучения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Через четыре года после этого Carr впервые произвел внутривенное контрастирование препаратом на основе гадолиния. Далее начали появляться всё больше различных контрастных веществ, имеющих специфические сферы применения при МРТ. На данный момент количество исследований с применением контраста постоянно возрастает, что и послужило толчком для написания авторами этого обзора. В своей работе коллеги из Китая собрали информацию о применяемых сейчас контрастных веществах, их особенностях, механизме действия, фармакокинетике, фармакодинамике и методике применения. Ниже нами будут отражены самые важные, по нашему мнению, моменты из оригинальной статьи. С полным вариантом текста можно ознакомиться, перейдя по ссылке в начале обзора.

Магнитные свойства контрастных веществ

Поскольку явление ядерно-магнитного резонанса, лежащее в основе МРТ, предполагает исследование при воздействии достаточно мощного внешнего магнитного поля, контрастные агенты также должны реагировать на намагничивание. Такие вещества разделяют на две большие группы: диамагнетики, которые намагничиваются против направления внешнего магнитного поля и парамагнетики – намагничиваются по направлению внешнего магнитного поля. К последней группе относятся контрасты на основе железа, так называемые суперпарамагнетики, и препараты на основе гадолиния, марганца и диспрозия. Гадолиний имеет наиболее сильный магнитный момент, является самым стабильным и самым нетоксичным среди всех возможных лантаноидов, поэтому чаще всего за основу контраста берут именно его. Различают три группы агентов, основанных на гадолинии: для контрастирования межклеточного вещества (extracellular fluid (ECF) agents), для контрастирования сосудов (blood pool contrast agents (BPCAs)), органоспецифические контрастные вещества. Кроме этого, гадолиниевые агенты можно поделить на ионные и неионные.

Марганецсодержащие контрасты разделяют на две большие группы. В первой марганец представлен в виде дипиридоксилдифосфата. Попадая в организм, марганец хорошо проникает в клетки печени. При этом здоровые гепатоциты поглощают контраст намного активнее, чем больные. На МРТ-сканах в Т1-взвешенном изображении (Т1ВИ) здоровые участки печеночной паренхимы будут выглядеть ярче. Второй вариант контраста на данный момент используется в экспериментальных исследованиях на животных. При его применении рассматривается возможность комбинированного использования графена с ионами марганца для контрастирования тканей головного мозга при функциональных исследованиях. Несмотря на относительно небольшой опыт применения марганцевых контрастов, именно им придаётся большее значение в перспективе. Это связано с тем, что гадолиний является токсичным для организма, из-за чего имеются ограничения для применения высоких концентраций препарата. Несмотря на то, что гадолиний выводится как почками, так и печенью, он имеет свойства накапливаться в мозге, костях, печени. При этом марганец в норме содержится в организме, выводится печенью и не обладает токсичностью.

Контрастные вещества на основе оксида железа имеют два типа: суперпарамагнетик на основе оксида железа (superparamagnetic iron oxide (SPIO)) и ультрамалый суперпарамагнетик на основе оксида железа – ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO)). Оба агента представляют собой коллоидную смесь наночастиц оксида железа. Могут вводиться как внутривенно для контрастирования сосудов, так и перорально для диагностики заболеваний печени. Ещё одним представителем контрастных агентов из группы суперпарамагнетиков является железо-платиновый контраст (superparamagnetic iron platinum particles (SIPPs)). Этот агент специфичен для опухолевых клеток простаты. На данный момент железо-платиновый агент не сертифицирован для применения на людях. С ним проводятся эксперименты in vitro, которые показали его перспективность для диагностики рака простаты.

Пути введения контрастных агентов

Возможно введение внутривенно и перорально. Способ определяется целью исследования. При внутривенном введении происходит контрастирование сосудов с последующим выходом контраста в межклеточное пространство и накоплением агента в патологически изменённых тканях. Пероральное введение контрастного вещества применяется при МРТ ЖКТ. В качестве контрастных агентов могут выступать препараты, основанные на гадолинии, марганце, оксиде железа и сульфате бария. Возможно использование зеленого чая и черничного сока, которые содержат в себе большое количество марганца, что позволяет использовать эти продукты для перорального контрастирования. Тем не менее, основным методом на данный момент является внутривенное введение контрастного вещества.

Влияние контраста на качество МРТ-изображения

Все парамагнетики усиливают сигнал на Т1ВИ и уменьшают его на Т2-взвешенном изображении (Т2ВИ). Таким образом, сканы Т1ВИ при контрастировании будут выглядеть ярче. Суперпарамагнетики сильно подавляют сигнал на Т2ВИ, создавая так называемый «негативный контраст» и делая участки накопления контраста темнее.

Распространение контрастного агента после введения

ECF-агенты, которые более привычно назвать контрастными веществами для внутривенного введения, медленно распространяются из кровеносного русла в межклеточное пространство, хорошо фиксируются во время процедуры. Экскреция происходит с помощью почек.

BPCAs, они же вещества для контрастирования сосудов. Особенностью этого типа агентов является медленный выход контраста из просвета сосуда в межклеточное пространство. Таким образом создаются благоприятные условия для более подробного анализа состояния сосудистого русла, что используется для проведения ангиографии. Замедленный выход контраста в межклеточное пространство обеспечивается одним из трёх путей:

Нековалентной связью низкомолекулярного гадолиния с сывороточным альбумином.
Включение в состав агента крупноразмерных полимеров, которые замедляют просачивание через эндотелиальные поры.
Включение в состав агента наночастиц, которые изменяют путь его выведения.

Органоспецифические агенты. С начала изобретения первого контрастного вещества для МРТ ведутся поиски специфических агентов для контрастирования различных тканей человеческого организма. Такие препараты должны удовлетворять следующим требованиям: накапливаться в определенном органе (ткани) в норме или при патологии, иметь высокую степень накопления в соответствующих тканях, составляющие агента должны быть инертны биологически и химически, а также полностью выводиться из организма. В этом плане оксид железа и липосомы рассматриваются как наиболее перспективный вариант. Оксид железа вводится в виде частиц в ретикулоэндотелиальную сеть (РЭС) с помощью фагоцитоза. Таким образом контрастный агент попадает в печень, селезёнку, лимфатические узлы и костный мозг. В зависимости от размеров частиц, их концентрации и состава можно получить на Т1ВИ и Т2ВИ как усиление, так и ослабление сигнала. Липосомы – один из вариантов доставки парамагнитных ионов, которая осуществляется с помощью инкапсулирования агента или же прикрепления его снаружи. Липосомы были открыты в прошлом веке и представляют собой полые шарики (везикулы), стенки которых состоят из билипидного слоя. С помощью таких шариков можно транспортировать любые вещества. Поскольку липосомальная мембрана является физиологичной и транспортируемое вещество не контактирует непосредственно с кровью, то и развитие аллергических реакций не происходит. Липосомы достаточно быстро захватываются клетками РЭС, гепатоцитами, лимфатическими узлами. Следовательно, происходит адресная, но нецелевая доставка. Если же необходимо произвести доставку какого-либо вещества в определённую ткань или орган, то по внешней поверхности липосомы наносят специальные антитела, в результате чего везикулы захватываются и поглощаются определёнными клетками. Эта особенность липосом позволяет использовать их при адресной доставке к органам (тканям) – мишеням. Наполнив везикулы контрастным агентом возможно осуществить прицельное адресное контрастирование. Кроме вышеуказанной активной доставки используют пассивный вариант целевого применения контрастного вещества. Это возможно потому, что опухолевая ткань в отличии от нормальной имеет лучшую васкуляризацию и более крупные поры в эндотелии сосудов. Таким образом большие молекулы контрастного агента проникают в опухоль, вызывая её визуализацию. При этом в нормальную ткань с небольшими размерами пор в эндотелии молекулы агента не попадают.

Выводы

30 лет – не очень большой срок даже по меркам человеческой жизни. Тем не менее за этот скромный отрезок времени изучение контрастных веществ, применяемых при МРТ, сделало огромный скачок, шагнув от перорального контрастирования с помощью хлорида железа до адресной доставки к определённым тканям. Ведётся активный поиск механизмов, позволяющих производить прицельную доставку контрастных агентов к определённым типам опухолей или участкам воспаления. Разрабатываются новые контрастные агенты, которые позволят поднять на новый уровень диагностические возможности МРТ. Не вызывает сомнения, что в ближайшем будущем мы сможем увидеть результаты этих разработок, которые проводятся ведущими мировыми учеными.