Бисфосфонаты в лечении остеопороза

Lewiecki EM. Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis: insights for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1(3):115-128. doi:10.1177/2040622310374783

Вступление

Наш сегодняшний обзор базируется на работе доктора Lewiecki EM, New Mexico, Albuquerque, USA, в которой описываются основные моменты в терапии остеопороза с помощью бисфосфонатов (БФ). Были затронуты вопросы фармакодинамики этой группы препаратов, их эффективности, безопасности, возможные побочные эффекты и особенности применения в зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний. Итак, остеопороз, согласно мнению автора, является частым заболеванием, которое может приводить к серьёзным клиническим последствиям, вплоть до развития патологических переломов. Это происходит вследствие нарушения архитектоники кости и снижения её минеральной плотности (МПК). Чтобы оценить масштаб проблемы и потенциальный риск для социума стоит привести некоторые цифры, которые мы взяли из оригинальной статьи. Например, по данным различных ассоциаций остеопороза, в мире насчитывается около 200 млн человек с этим недугом. При этом, в Европе, Японии и США цифры колеблются на уровне 75 млн. Учитывая, что частым спутником остеопороза являются патологические переломы позвоночника и бедренной кости, имеющие серьёзные осложнения (вплоть до летального исхода), становится ясным, насколько остросоциальной является проблема лечения этого заболевания. Диагностика остеопороза и оценка эффективности его лечения производится путём проведения денситометрического исследования. Степень риска развития переломов рассчитываются согласно электронным алгоритмам, разработанным с помощью Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) совместно с профильными ассоциациями. Также одним из условий назначения определённого лекарственного вещества является его стоимость и эффективность снижения риска развития переломов. Наиболее часто применяемым классом препаратов для лечения остеопороза являются БФ, которые представляют собой аналог естественного пирофосфата, вызывающего замедление кристаллизации солей кальция, ингибируя, таким образом, их отложение и регулируя костную минерализацию. Согласно данным статьи, впервые БФ были синтезированы в 1865 году немецкими химиками и долгое время применялись для смягчения воды. Позже эта группа препаратов нашла своё место и в медицинской практике. Было выяснено, что БФ обладают длительным периодом полувыведения из костной ткани и ингибируют её резорбцию. Эта группа препаратов используется для лечения остеопороза, метастатического поражения костей, болезни Педжета, несовершенного остеогенеза, множественной миеломы. В своей работе автор рассматривает применение БФ только в разрезе лечения постменопаузального остеопороза (ПМО). Для более полного понимания информации из статьи рекомендуем обратиться к её первоисточнику, перейдя по ссылке, размещённой в начале нашего обзора.

Химическая структура, фармакологичексие особенности и механизм действия БФ

Физические свойства БФ связаны с тем, что они структурно схожи с природным компонентом кости – пирофосфатом. В отличии от последнего, БФ имеют вместо атома кислорода атом углерода, соединенный с двумя атомами фосфора. Такая замена не только обеспечивает устойчивость к химическому и энзимному гидролизу, но и позволяет за счёт незанятых валентностей углерода добавить дополнительные цепи: R1 и R2. R1-цепь – гидроксильная группа или первичная аминогруппа, которая ответственна за прикрепление к гидроксиапатиту, обеспечивая, таким образом, связь лекарственного вещества с костной тканью. R2-цепь имеет разные вариации (чаще всего это азотосодержащая группа), которая ответственна за антирезорбтивный потенциал лекарственного средства и степень его сродства с костью. Согласно информации из статьи, БФ имеют разную степень связывания с костным гидроксиапатитом. Исходя из выраженности этой характеристики БФ располагаются в следующей последовательности (по убыванию степени сродства): золедронат, алендронат, ибандронат, ризендронат. Эта характеристика очень важна, так как она ответственна за эффективность препарата в начале терапии и сохранение эффекта лекарственного вещества после его отмены.

После соединения с гидроксиапатитом кости, БФ резорбируются остеокластами, что приводит к торможению их функций и стимулированию апоптоза, происходящего в результате ингибирования фарнезилпирофосфатсинтетазы. Кроме прямого воздействия на зрелые остеокласты БФ могут тормозить формирование новых остеокластов. Влияя таким образом на клетки, препарат смещает равновесие ремоделирования в пользу образования костной ткани. По степени подавления функции остеокластов препараты таже отличаются. В статье по степени уменьшения этой возможности БФ размещены следующим образом: золендронат, ризедронат, ибандронат, алендронат. При пероральном приёме БФ плохо всасываются в кишечнике, не достигая показателя в 1% даже при оптимальных условиях. Поэтому для максимального эффекта рекомендуют принимать препарат утром, натощак, запивая стаканом воды. При этом дозу разбивают на два приёма с разницей в 30 минут (алендронат, ризендронат) или в 60 минут (ибандронат). Около 50% биодоступного БФ, вне зависимости от пути введения в организм, быстро попадают в кость, остальная часть выводится почками путём фильтрации и реабсорбции в проксимальных почечных канальцах.

Эффективность

Согласно данным, представленным в статье, проспективные, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования показали снижение риска развития как вертебральных, так и невертебральных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом при ежедневном приёме пероральной формы БФ (алендроната, ибандроната и ризедроната). При проведении апостериорного анализа и метаанализа было отмечено значимое снижение риска развития невертебральных переломов у женщин со значением Т-критерия ШБК ≤3,0, принимавших ибандронат в дозе 2,5 мг перорально в сутки. Золедроновая килота также показала хорошие результаты при антипоротической терапии. Несмотря на хорошие результаты, полученные при проведении клинических исследований, на практике врачам приходиться сталкиваться с частым несоблюдением комплаенса. Например, авторы отмечают, что некоторые больные принимают препарат неправильно, около 50% пациентов прерывают назначенное лечение в течение 12 месяцев после его начала. В результате таких действий необходимой эффективности достичь не удаётся, что отрицательно сказывается на общем состоянии больного, повышает риск развития переломов и в конце концов делает лечение дороже. Таким образом, лучших результатов при терапии достигают самые настойчивые и дисциплинированные пациенты. Мы считаем, что немаловажное значение имеет умение врача донести до больного важность правильного приёма лекарственного средства, объяснить необходимость длительного курса терапии с необычной кратностью и перерывами в лечении. Уверены, что при индивидуальном подходе к каждому пациенту, коплаентность будет нарастать. Как ни странно, но подробное изучение инструкции в данном случае может сыграть злую шутку: наш мексиканский коллега отмечает, что некоторые пациенты прерывают лечение при развитии побочных эффектов, но практикующие врачи знают, что страх получить осложнения, подробно описанные в инструкции, могут испугать пациента ещё до начала курса лечения. В такой ситуации на первый план выходит квалификация врача и его знания о статистически значимых и редко встречающихся побочных эффектах, что также необходимо разъяснить больному.

Безопасность

К сожалению, хорошо работающий препарат это ещё далеко не всё. Пациенты зачастую с подозрительностью относятся к длительному приёму лекарственного средства, боясь развития побочных реакций и осложнений. Иногда и у врачей возникает некоторое недоверие к препарату, который должен приниматься годами. До выхода БФ на фармакологический рынок были проведены исследования, которые показали их безопасность, но самым главным аргументом для скептически настроенных пациентов несомненно служит многолетний опыт практического применения этой группы лекарственных средств, который только упрочнил их позиции, как безопасной группы фармакологических препаратов. Естественно, что с течением времени стали чаще проявляться даже редко встречающиеся побочные эффекты и осложнения. Согласно мнению авторов, иногда данные по ним не имеют чёткой причинно-следственной связи с применением препарата, не отражают соотношение пациентов, принимающих БФ с пациентами, имеющими побочные эффекты, не предоставляются данные по аналогичным побочным эффектам у пациентов, не принимавших препарат. Таким образом создаётся иллюзорно завышенный уровень побочных эффектов, который не соответствует реальному положению вещей. Ниже мы представили результаты наиболее оптимальных, по мнению коллеги из США, исследований, связанных с побочными действиям БФ.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Peter et al. в 1998 году проводил исследования на животных, в результате чего было обнаружено наличие отрицательного воздействия БФ на ЖКТ, особенно при предшествующей кардио-эзофагеальной ирритации. Осложнения проявлялись в качестве локальной непереносимости и возникали только при высокой концентрации действующего вещества в просвете ЖКТ, что наблюдалось у 20% исследуемых. Учитывая вышесказанное, пациентам, имеющим в анамнезе стриктуры пищевода, ахалазию, гастроэзофагеальный рефлюкс не рекомендуется применения пероральных форм бисфосфонатов.

Рак пищевода. В статье указано, что в 2009 году в США, Европе и Японии было выявлено 34 случая рака пищевода у пациентов, находившихся на алендронате. Однако, при этом авторы подобных сообщений не предоставляли данных, касающихся распространения рака пищевода в группе больных до начала терапии, и не указывали процент раковых больных среди всех пациентов к концу терапии. Вместе с тем, Solomon et al. в 2009 не обнаружили какой-либо связи между применением алендроната и развитием рака пищевода.

Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) характеризуется вздутием кости нижней челюсти, которое возникает при лечении БФ и не проходит в течении 8 недель. Также в анамнезе не должно быть лучевой терапии челюстно-лицевой области. Согласно информации из статьи, около 95% случаев ОНЧ приходится на пациентов с онкологическими заболеваниями, которые вынуждены принимать высокие дозы в\в БФ. При этом автор отмечает, что при лечении остеопороза у более чем 60 000 пациентов, не было выявлено ни одного случая ОНЧ. Хосла с соавт. (Khosla et al.) подсчитали, что риск развития этого осложнения при приёме БФ в случае терапии остеопороза, составляет от 1 на 10 000 до 1 на 100 000 случаев на один год лечения. При этом автор указывает, что на данный момент отсутствуют данные о более высоком риске развитие ОНЧ при лечении в/в формами БФ по сравнению с пероральными. Всё выше сказанное, по мнению Lewiecki EM, делает несомненным тот факт, что соотношение польза/вред при лечении БФ в плане развития ОНЧ значительно смещается в сторону потенциальной пользы.

Гипокальциемия. Поскольку БФ тормозят вымывание кальция из кости в кровь, это может приводить к гипокальциемии и компенсаторному повышению уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови. В статье говорится, что клинически незначимое снижение уровня кальция в крови было отмечено в 0,2% случаев при в/в введении золедроновой кислоты. Ещё более редки прецеденты, когда гипокальциемия имеет клинические проявления. В таких случаях обычно требуется госпитализация. Тяжёлая гипокальциемия зачастую сопряжена с предшествующим терапии дефицитом витамина Д, нарушением функции паращитовидных желёз, почек, наличии в анамнезе болезни Педжета. Уровень кальция в крови должен быть определён до начала лечения, поскольку гипокальциемия в таком случае является противопоказанием для назначения БФ.

Реакция острой фазы (Acute phase reaction (APR)). По этим термином понимается синдром, возникающих при приёме БФ и характеризующийся симптоматикой, напоминающей простуду или грипп. Такой тип реакции чаще встречается при в/в введении препарата, чем при пероральном приеме. Обычное начало симптомов – в течение 24 часов после применения лекарственного средства. Продолжительность – несколько дней. В качестве профилактического средства для снижения степени выраженности APR перед в/в введением БФ авторы рекомендуют применение парацетамола.

Фибрилляция предсердий (ФП), или мерцательная аритмия. Возможность развития этого осложнения была впервые обнаружена в 2007 Black et al. во время проведения исследования по изучению эффективности и безопасности лечения золендронатом пациенток с постменопаузальным остеопорозом (ПМО). У больных, принимавших препарат, отмечалось в 1,3% наличие ФП, которая требовала госпитализации. При этом в контрольной группе эта цифра составляла 0,5%. Что касается общего числа мерцательных аритмий, то оно было сопоставимо в обеих группах. Согласно информации из статьи, в других исследованиях с применением золендроната не было выявлено повышения риска развития ФП, что также подтвердилось при проведении рost-hoc анализа (апостериорный анализ - статистический анализ, который не был указан до того, как данные были просмотрены).

Атипичный перелом бедренной кости. Впервые об этом осложнении заговорили после публикации в 2005 году Odvina et al. научной работы, в которой было отмечено возникновение подвертельных переломов у пациентов, принимавших длительное время алендронат. Характерно, что у всех больных в анамнезе отсутствовал механический фактор значительной силы, который мог бы привести к подобному повреждению. Позже, в период между 2006 и 2009 годом, целый ряд учёных независимо подтвердили вышеуказанную информацию. В дальнейшем были проведены крупные статистические исследования, в которых задействовалось 14,195 женщин, принимавших алендронат или золендронат. Было обнаружено, что атипичный перелом бедренной кости возникает крайне редко, даже если речь идёт о пациентках со стажем лечения более 10 лет. Авторы также приводят рекомендации от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США – USA Food and drug administration (FDA), которое отмечает отсутствие чёткой связи между приёмом БФ и развитием атипичного перелома бедренной кости.

Замедление сращения костных отломков

Как мы знаем, в норме сращение переломов проходит несколько стадий, в одной из который активность остеокластов является определяющей для нормального костеобразования. Речь идёт о ремоделировании: превращении губчатой кости костной мозоли в трабекулярно структурированную кость. Поскольку БФ влияют на активность остеокластов, то возникает вероятность того, что данная группа препаратов может воздействовать на процесс нормального костеобразования после перенесенного перелома. Автор статьи приводит в своей работе данные исследования, в котором анализировалось состояние костной мозоли у животных, принимавших БФ. При этом никакого отрицательного влияния на ремоделирование кости по сравнению с контрольной группой выявлено не было. В дальнейшем аналогичные результаты были получены при исследовании пациенток с ПМО, лечившихся БФ. Таким образом, авторы делают вывод об отсутствии нарушений сращения костей при применении вышеуказанных фармакологических средств.

Приём БФ пациентами с болезнями почек, согласно мнению автора, необходимо корректировать в зависимости клиренса креатинина: в случае его значения ниже 30 мл/мин запрещено назначать ибандронат и ризедронат, а при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин – алендронат и золедронат. Такой запрет связан с недостаточными данными результатов лечения у пациентов вышеуказанных категорий. Такое же предостережение действует и для больных, находящихся на гемодиализе. Что касается пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности, то применение пероральных форм БФ оказалось эффективным и безопасным средством лечения остеопороза у таких больных.

Хроническая мышечная и костная боль

В одном из небольших исследований было выявлено, что применение алендроната может приводить к развитию суставных и мышечных болей. В дальнейшем обнаружилась неточность этой информации, и после проведения дополнительного анализа на больших группах пациентов, вопрос о развитии мышечно-суставных болей был снят. Тем не менее, ещё встречаются опасения при назначении БФ, связанные с этим осложнением.

Далее автор разбирает в своей работе наиболее частые проблемы, связанные с выбором какого-либо БФ, его отменой, заменой на другой и т.д. Разбор этого вопроса обусловлен тем, что достаточно сложно объективно принять правильное решение, используя только подтверждённые данные, предоставленные доказательной медициной. В нашем обзоре вкратце мы изложили информацию, которая обнародована в оригинальной статье. Итак, выбор БФ осложняется отсутствием исследований, которые бы сравнивали эффективность конкретного действующего вещества с его «собратом» по классу. В связи с этим наиболее часто в качестве первичного средства выбирают алендронат, поскольку он наиболее доступен по цене. Автор статьи считает, что в случае приёма пероральной формы лучше назначать оригинальный препарат, поскольку, согласно данным статьи, он имеет меньший уровень побочных эффектов со стороны ЖКТ. Другим способом избежать возможных проблем в статье называют применение БФ с в/в введением.

Комплаентность

При терапевтическом лечении крайне важно иметь с пациентом доверительные отношения и уметь объяснить ему необходимость строго соблюдения схемы лечения. Такое утверждение как никогда будет верно при терапии БФ. Это связано с тем, что для достижения необходимого результата больной должен длительный срок придерживаться назначенного ему курса лечения. Далеко не все пациенты могут в точности долго выполнять указания доктора без дополнительного контроля с его стороны. Для увеличения приверженности к терапии авторы рекомендуют предельно ясно и чётко доносить больному её цель и последствия неточного выполнения предписаний лечащего врача. Также рекомендовано первые месяцы после начала лечения постоянно находиться с пациентом на телефонной связи, проверяя при этом качество выполняемых рекомендаций, в том числе следя за приёмом вспомогательных препаратов (кальций и витамин Д).

Оценка результатов лечения

Причины слабого ответа на лечение можно условно разделить на две группы: возникшие вследствие нарушения приверженности больного к курсу лечения, и являющиеся следствием заболеваний, нарушающих фармакокинетику препарата (мальабсорбция). В каждом конкретном случае нужно точно выяснить истинную причину неудачного назначения, что необходимо для проведения последующей корректировки.

В роли объективной оценки качества выполняемого лечения автор рекомендует производить измерение МПК, и при её снижении корректировать терапию. Необходимо помнить, что наличие переломов во время приёма препарата не всегда является признаком слабого ответа на его применение, однако, оно должно служить «красным флажком» для проведения дополнительных исследований, целью которых будет выяснение оценки ответа больного на проводимую терапию.

Длительность лечения будет зависеть от конкретного препарата и реакции пациента на лечение. Наиболее изученными молекулами в этом плане являются алендронат (исследование при приёме в течение 10 лет) и ризедронат (исследования при приёме в течение 7 лет). Также автор отмечают возможность применения «терапевтических каникул» для некоторых категорий пациентов, что связывается с особенностью фармакодинамики БФ: длительным периодом полувыведения и способностью накапливаться в костной ткани. Такая специфика этой группы лекарственных средств приводит к сохранению эффекта препарата и снижению при этом возможного развития побочных эффектов. Наш американский коллега считает, что «терапевтические каникулы» возможно применять для пациентов, которые принимали БФ в течение 5 лет и не имеют риска развития переломов. При этом необходимо периодически контролировать МПК.

Лечение пациентов с хроническими заболеваниями почек. При скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл\мин никаких противопоказаний для применения БФ автор статьи не отмечает. В промежутке значений СКФ от 30 до 15 мл\мин инструкцией не рекомендуется применение БФ. Вместе с тем, в статье указывается, что небольшое количество исследований показало безопасность и эффективность применения антиостеопоротической терапии у таких больных. При этом необходимо уведомить пациента о вышеуказанных фактах. При значениях СКФ менее 15 мл/мин препарат можно назначать только после консилиума врачей, с обязательным включением в него специалиста по остеопорозу.

У пациентов в возрасте старше 70 лет одним из основных факторов риска служит склонность людей старшей возрастной группы к падениям, что на фоне снижения МПК может привести к возникновению тяжёлых переломов. Несмотря на большое количество исследований в различных возрастных группах, реакцию на лечение пациентов старше 70 лет изучали недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы об эффективности антирезорбтивной терапии. Тем не менее, авторы считают, что у больных вышеуказанной возрастной группы назначение препаратов для лечения остеопороза является приемлемым. При этом необходимо применять дополнительные меры предосторожности: тренировать мышечную силу и вестибулярный аппарат пациентов, минимизировать назначение препаратов, которые могут оказывать снотворный эффект, вызывать снижение артериального давления и головокружение.

Выводы

В телеграфном стиле отметим основные моменты, на которые хотелось бы акцентировать внимание:

В\в и пероральные формы БФ достоверно снижают риск развития переломов при остеопорозе.
Потенциально возможные побочные эффекты и осложнения, возникающие при лечении этими препаратами, несоразмерно малы по сравнению с возможной пользой от их применения.
Одной из важнейших проблем в лечении пациентов с помощью БФ является строгое соблюдение пациентом назначений врача, который должен в первые месяцы контролировать правильность приёма лекарственного средства.
Необходим дифференцированный подход для лечения каждого пациента в зависимости от его терапевтического профиля.
Перед началом терапии БФ следует в обязательном порядке провести анализы с целью уточнения уровня кальция в крови, СКФ и клиренса креатинина.