Алгоритм лечения постменопаузального остеопороза

Обзор статьи: Caires ELP, Bezerra MC, Junqueira AFTA, Fontenele SMA, Andrade SCA, d'Alva CB. Treatment of postmenopausal osteoporosis: a literature-based algorithm for use in the public health care system. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017;57(3):254-263. doi:10.1016/j.rbre.2017.01.001

Вступление

Наш сегодняшний обзор мы посвятим статье бразильских врачей, занимающихся лечением остеопороза. Будут рассмотрены основные моменты эффективности и безопасности применения бисфосфонатов при терапии постменопаузального остеопороза. Для ознакомления с оригиналом статьи рекомендуем перейти по ссылке, размещённой в начале нашего обзора. Остеопороз – потеря костной массы за счёт деминерализации кости с последующим нарушением её нормальной архитектоники. Такие изменения могут иметь в своей основе целый ряд причин, но мы в рамках обзора остановимся на одной – снижении уровня эстрогена в постменопаузальном периоде. Эстрогены, как известно, обладают целым рядом эффектов при воздействии на органы и ткани. В частности, эти гормоны напрямую стимулируют пролиферацию остеобластов, тормозят дифференцировку остеокластов и увеличивают выработку остеобластами фактора, тормозящего активность остеокластов, оказывая ингибирующий эффект на рассасывание костной ткани. Естественно, что при падении уровня этих гормонов происходит постепенное снижение костной массы, возможно развитие искривления конечностей, возникновение патологических переломов, болевого синдрома и т.д. Препаратами первой линии для лечения постменопаузального остеопороза бразильские врачи называют бисфосфонаты. Согласно информации из статьи, первое химическое соединение этого класса было синтезировано в XIX веке, однако его клиническое значение обнаружили в 60-х годах прошлого столетия. Широкое применение бисфосфонаты получили после 1993 года, когда Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ввела в обиход диагноз «остеопороз», выставляемый с помощью денситометрии. Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами эндогенного пирофосфата костного матрикса. При этом за счёт особенностей химической формулы лекарство обладает способностью подавлять активность остеокластов и стимулирует их апоптоз, оказывая таким образом антиостеопоротический эффект и способствуя ремоделированию кости.

Эффективность бисфосфонатов в профилактике переломов, возникших на фоне остеопороза

На данный момент в Бразилии для терапии остеопороза разрешены следующие бисфосфонаты: алендронат, резидронат, ибандронат и золендроновая кислота. Все вышеперечисленные молекулы хорошо зарекомендовали себя при лечении постменопаузального остеопороза. В качестве аргумента их эффективности авторы статьи приводят результаты нескольких исследований, которые единогласно утверждают, что применение бисфосфонатов значительно снижает риск развития переломов. Так, Liberman et al. в своей работе показали, что при применении алендроната происходит снижение риска развития перелома тел позвонков у женщин в возрасте 45-80 лет на 48%. Также описываются результаты одного из наиболее значимых исследований – Fracture Interventional Trial (FIT) – Исследование терапии переломов (ИТП), в котором участвовали 2027 женщин в возрасте от 55 до 81 года. Каждая из участниц имела до включения в ИТП компрессионный перелом тела позвонка, Т-критерий шейки бедренной кости (ШБК) ≤ −2,1, который сохранялся в течении одного года пред началом исследования. Напомним, что Т-критерий – это соотношение минеральной плотности кости (МПК) конкретного пациента к среднему показателю (норме). При Т-критерии более -1,0 говорят о норме, диапазон от -1,0 до -2,5 оценивают как остеопению, при значении Т-критерия менее -2,5 речь идёт об остеопорозе. Результаты ИТП показали уменьшение риска развития рентгенологически определяемых переломов тел позвонков, клинически значимых переломов тел позвонков и переломов бедренной кости на 47%, 55% и 51% соответственно. В дальнейшем схожие исследования были проведены с ризедронатом и ибандронатом. Первый препарат показал схожие с алендронатом цифры в процентном снижении рисков переломов. Второй же имел большую эффективность: риск получить перелом позвоночника у женщин постменопаузального возраста снизился на 62%. Наибольший уровень снижения риска переломов позвоночника, согласно данным статьи, отмечается при лечении золедроновой кислотой, которая в исследовании HORIZON PFT показала значение в 70 %.

Безопасность применения бисфосфонатов при лечении остеопороза

После введения в медицинскую практику терапии бисфосфонатами были проведены плацебо-контролируемые исследования, которые показали высокий профиль безопасности этих лекарственных средств. Шло время, и уже миллионы пациентов имели опыт применения бисфосфонатов в течение года или дольше. Таким образом, появившийся крупный пул пациентов с длительным приёмом препарата обозначил два осложнения, которые не были выявлены во время предыдущих клинических исследований: остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) и атипичный перелом бедренной кости. ОНЧ характеризуется поражением костей лицевого черепа в максиллярной области в сочетании с отсутствием выздоровления в течении более 8 недель. Дальнейший анализ этого осложнения выявил прямую зависимость частоты возникновения заболевания от дозы, что чётко проявлялось у онкологических пациентов. Этот факт объясняется высокими дозировками бисфосфонатов у больных с онкологическими заболеваниями. Авторы приводят цифры, которые представили учёные из Канады: распространённость ОНЧ у пациентов с остеопорозом достигала 0,001%, в то время как у онкологических больных эта цифра поднималась до 0,4%. Дальнейшее изучение этой проблемы показало следующее. При анализе 2046 пациентов, страдающих раком грудной железы, распространённость ОНЧ была 2%, при этом высокие дозы деносумаба или золедроновой кислоты получали порядка 1,4% больных. Таким образом, оказалось, что данное осложнение характерно не только для бисфосфонатов, но и для сильных антирезорбтивных средств. Как мы видим ОНЧ встречается при длительной терапии остеопороза достаточно редко, и отмена препарата не должна повлиять на риск осложнений при проведении стоматологических процедур. Тем не менее, при планировании серьёзных хирургических вмешательств на челюстно-лицевой области рекомендуется прекратить приём антирезорбтивных лекарственных средств в случае, если их отмена серьёзно не скажется на лечении остеопороза. Атипичный перелом бедренной кости обычно возникает в подвертельной области при минимальной травме и имеет поперечную или косую конфигурацию линии повреждения. По мнению авторов, такая травма возникает в результате длительного и чрезмерного подавления ремоделирования кости, вызванного снижением костной массы и функциональной нагрузки, что в свою очередь приводит к постепенному накоплению числа микропереломов и нарастанию хрупкости костей. В дальнейшем при нагрузке возникает вышеуказанный перелом. Обращаем ваше внимание на то, что чаще всего такой тип повреждения фиксируется в самом прочном участке бедренной кости – подвертельной области, в отличии от более привычных нам остеопоротических переломов, которые обычно возникают в шейке. Именно поэтому описываемый в этом разделе перелом получил название «атипичный». Шведские учёные провели анализ 12,777 переломов бедренной кости, обнаружив при этом 59 атипичных, 78% из которых были у пациентов, принимавших бисфосфонаты. Сопоставленные результаты получили исследователи из Калифорнии. Подводя итоги этого раздела, авторы приводят следующие цифры. Абсолютный риск развития атипичного перелома у пациентов при 2-летнем стаже лечения бисфосфонатами составил 2 случая на 100000 пациентов в год, а при 8-летнем - 78 случаев на 100000 пациентов в год. Таким образом, отмечается прямая зависимость между длительностью приёма препарата и вероятностью развития атипичного перелома бедренной кости. Проанализировав все полученные данные, авторы статьи приходят к выводу, что на 100 предотвращенных назначением бисфосфонатов переломов бедренной кости приходится один случай возникновения атипичного перелома. Цифра является усреднённой, поскольку количество предотвращенных переломов возрастает вместе со степенью выраженности остеопороза. Итак, несмотря на возможность возникновения вышеуказанных осложнений, бисфосфонаты, по мнению авторов, являются оптимальной группой препаратов, применяемых для лечения постменопаузального остеопороза.

Влияние регуляторной политики на назначение препаратов для лечения остеопороза

Сделаем небольшое отступление, без которого понимание дальнейшей информации будет неполной. В Бразилии конституцией гарантировано лечение всем гражданам, вне зависимости от социального статуса. При этом государство самостоятельно выбирает те препараты, которые пациенты могут получать бесплатно. Для лечения остеопороза широким слоям населения доступны только два лекарственных средства: ралоксифен и алендронат. В случае назначения врачом золедроновой кислоты и терипаратида пациенту приходится оплачивать такое лечение самостоятельно, или через суд добиваться возможности компенсировать лечение. Вышеописанная ситуация приводит к большому количеству назначений именно бисфосфонатов, что в сочетании с их эффективностью делает эту группу лекарственных средств самой востребованной среди всех препаратов, применяемых для лечения остеопороза в Бразилии. Отметим, что авторы оригинальной статьи не согласны с таким положением вещей, которое существенно ограничивает возможности терапевтической помощи больным в случае недостаточной эффективности бисфосфонатов, и предлагают разработать дополнительные протоколы назначения различных препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.

Эффективность лечения при длительном приёме бисфосфонатов

Особенность фармакокинетики бисфосфонатов состоит в том, что они способны при длительном приёме аккумулироваться в костной ткани и после прекращения терапии месяцами и годами сохранять свой эффект. Авторы приводят данные исследования FLEX (Fracture Interventional TrialLong-term Extension) – Длительное исследование терапии переломов, в котором пациенты были разделены на две группы. Первая группа принимала в течении 5 лет алендронат, а вторая – плацебо. Обе группы не показали достоверной разницы в риске возникновения как морфометрических переломов тел позвонков, так и невертебральных переломов. Однако, отмечалось уменьшение риска возникновения клинически значимых переломов позвоночника у пациентов со сроком применения препарата в течении 10 лет. Кроме этого, обнаружилось, что у женщин со значением Т-критерия ≤ −2,5 имело место снижение на 50% риска развития невертебральных переломов при 10-летней терапии алендронатом. Таким образом, становится ясным, что у женщин с высокой степенью риска развития переломов предпочтительно назначать длительную терапию бисфосфонатами. Что касается золендроновой кислоты, то при проведении исследования HORIZON были получены следующие результаты: отмечалось снижение количества морфометрических переломов тел позвонков при продлении лечения более 3 лет. Авторы статьи считают, что приостановка терапии золедроновой кислотой после 3 лет лечения и алендронатом после 5 лет терапии возможна только у пациентов с низким уровнем риска развития переломов. При значении Т-критерия ≤ −2.5 необходимо продолжить лечение до 6 и 10 лет соответственно.

Тактика врача в случае отсутствия эффективности 10-летнего применения бисфосфонатов

У некоторых женщин сохраняется тяжёлое течение остеопороза даже после длительного применения бисфосфонатов и, как следствие, имеется повышенный риск переломов. В такой ситуации необходимо помнить, что бисфосфонаты подавляют ремоделирование кости в течении длительного периода после отмены препарата, поэтому необходимо очень внимательно относиться к процессу перевода пациента на другой класс лекарственных средств. В качестве альтернативы авторы предлагают переход на золедроновую кислоту. Своё решение бразильские коллеги основывают на исследовании McLunget, который изучал влияние золедроновой кислоты на значение МПК у женщин, ранее лечившихся в течении 4 лет бисфосфонатами. При этом МПК оставалась стабильной в течении 12 месяцев у пациенток обеих групп. В качестве ещё одной альтернативы основному препарату авторы предлагают использовать деносумаб. Являясь моноклональным антителом, этот препарат подавляет дифференциацию и активность остеокластов, уменьшая таким образом резорбцию кости и, согласно данным статьи, снижает риск развития переломов позвоночника на 68%, а переломов бедренной кости на 40%. Было проведено два исследования, в которых оценивалась эффективность деносумаба у пациентов, прошедших терапию бисфосфонатами. В одном из них Kendler et al. после 36-месячного лечения переводили пациентов с алендроната на деносумаб, в результате чего отмечалось значимое увеличение МПК. При этом срок лечения первым препаратом составлял 36 месяцев, а вторым 12 месяцев. Такую разницу в эффективности препаратов авторы объясняют воздействием деносумаба на RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Данный лиганд ответственен за дифференцировку и активацию остеокластов. Ингибируя RANKL деносумаб получает дополнительное преимущество при лечении остеопороза по сравнению с бисфосфонатами. Кроме того, существуют доклинические данные, показывающие торможение процесса костного моделирования во время приёма деносумаба. При более глубоком анализе исследований, авторы обращают внимание на то, что увеличение МПК на фоне замены изначального препарата на деносумаб происходили при относительно коротких сроках лечения (максимум до 4 лет). Таким образом, можно предположить, что рост МПК на фоне замены терапевтического препарата может быть обусловлен своеобразной «подготовкой» алендронатом кости к моделированию, которое успешно завершает деносумаб. Эта гипотеза косвенно подтверждается ростом МПК при замене исходного препарата на терипаратид. Авторы делают вывод, что для окончательного прояснения этого вопроса необходимо провести исследования, аналогичные описанным выше, увеличив при этом срок лечения бисфосфонатами до 10 лет. В отличии от всех препаратов, применяемых для лечения постменопаузального остеопороза, терипаратид занимает особую нишу и представляет собой терминальный фрагмент паратиреоидного гормона, повышая при попадании в организм количество и активность остеобластов, в результате чего происходит рост костной массы и восстановление кортикальной и трабекулярной архитектоники кости. Согласно информации из статьи, лучше всего терипаратид снижает риск развития переломов позвоночника, в то время как влияние препарата на риск получения перелома бедренной кости не так очевиден. Ещё одним вопросом, который обсуждается в статье наших бразильских коллег, является повышение эффективности терипаратида при его назначении после курса бисфосфонатов. В этой сфере было проведено несколько исследований. В частности, Ettinger et al. изучал эффективность 18-месячной терапии терипаратидом у женщин, которые перед этим на протяжении 18-36 месяцев принимали ралоксифен или алендронат. В обеих группах пациенток отмечался статистически значимый рост маркеров костного ремоделирования (P1NP - – Procollagen Type 1 N-terminal Propeptide (аминотерминальный пропептид коллагена первого типа), костный ФА - фетуин-А и остеокальцин). Значение МПК позвонков также показало рост в обеих группах (ралоксифен – 10,2% от предыдущего количества пациенток; алендронат – 4,1%). Так как обе группы показали положительный результат, был сделан вывод, что при лечении бисфосфонатами происходит формирование клеток-мишеней для терипаратида. Поскольку ралоксифен показал результаты лучше, чем алендронат, возникло предположение, что клеток-мишеней после лечения последним появляется меньше. Jakobet al. провели похожее на вышеописанное исследование, с изучением влияния терипаратида на риск развития переломов. Срок предварительного лечения бисфосфонатами – 36 месяцев. В результате был обнаружено, что риск развития переломов снижался не только во время приёма препарата, но и после его отмены. Оба этих исследования показывают наличие анаболического ответа на приём терипаратида после предварительной терапии бисфосфонатами при длительности лечения около 36 месяцев. Таким образом, несмотря на положительные результаты, остаётся невыясненным, как будет реагировать пациент на замену бисфосфоната терипаратидом в долгосрочной перспективе. Тем не менее, южноамериканские коллеги рекомендуют перевод пациентов с высокой степенью риска развития переломов с бисфосфонатов на терипаратид.

Протокол фармакологического лечения постменопаузального остеопороза

Алендронат – препарат первой линии. Учитывая большой опыт применения, безопасность и эффективность при профилактике переломов, бразильские врачи рекомендуют применение бисфосфонатов как препаратов первой линии (рис. 1). Срок лечения составляет не менее пяти лет. В качестве метода оценки эффективности терапии был выбран анализ МПК, которая должна показывать стабильность костной массы. Вторым критерием служило отсутствие переломов крупных костей. В добавление к этому, бразильские коллеги анализировали изменение уровня в сыворотке крови С-терминального телопептида - C-terminal telopeptide (CTx), отклонение уровня которого на 25% от исходного значения после 3-6 месяцев лечения служило признаком хорошего ответа на используемую терапию. После первых пяти лет применения бисфосфонатов у большинства пациентов возможно приостановление лечения на 2-3 года. У женщин со значением Т-критерия ШБК ≤ −2,5 при наличии переломов длинных костей, а также при значении Т-критерия ШБК ≤ −3,5 вне зависимости от переломов, проводить «лечебные каникулы» не следует, однако бразильские доктора рекомендуют после 10 лет назначения бисфосфонатов перейти к гормональным средствам, а именно к терипаратиду, который назначается в течении 24 месяцев. Иногда при лечении алендронатом у пациентов возникают повторные переломы. В случае обнаружения таковых необходимо исключить два момента: во-первых, убедиться в строгом выполнении пациентом предписанного курса терапии, и, во-вторых, исключить развитие вторичного остеопороза. Если эти пункты выполнены, то следует отменить принимаемый пациентом препарат с последующим назначением альтернативного варианта. Как отмечалось выше, дополнительным критерием оценки степени ответа на лечение определённым препаратом авторы считают изменение уровня в сыворотке крови CTx. Этот показатель отражает степень разрушения коллагена первого и второго типа, которое происходит в результате резорбции кости: чем больше уровень CTx в сыворотке крови, тем более выражена резорбция костной ткани. В случае падения его уровня более чем на 25% от исходного, следует интенсифицировать антирезорбтивную терапию. Авторы акцентируют наше внимание на том, что при нормальном уровне CTx тоже могут происходить переломы, поэтому это показатель является не основным. При наличии повторных переломов в сочетании с нормальными показателями CTx, бразильские врачи рекомендуют перевод пациента на деносумаб или терипаратид.

Использование других лекарственных средств, как препаратов первой линии

Учитывая высокую эффективность золедроновой кислоты в восстановлении переломов позвоночника и бедренной кости, простоту её назначения, данный препарат может быть рекомендован в качестве альтернативы бисфосфонатам. Признавая высокую эффективность золедроновой кислоты, авторы отмечают, что назначение этого лекарства происходит достаточно редко, что связано с регуляторной политикой правительства Бразилии. Поэтому, в качестве препарата первой линии её назначение осуществляется только при противопоказаниях для применения других бисфосфонатов, а также пациентам с тяжёлыми заболеваниями пищевода и при высоком риске развития повторных переломов. Деносумаб в качестве препарата первой линии назначается у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Ралоксифен хорошо себя проявляет при патологических переломах позвоночника (согласно информации из статьи, при его применении отмечается снижение риска переломов позвонков на 30%), поэтому авторы используют его только для лечения пациенток с изолированным остеопорозом позвоночного столба. Терипаратид, по мнению авторов статьи, является одним из самых эффективных средств лечения постменопаузального остеопороза, что обусловлено его быстрым встраиванием в костную ткань и положительным влиянием на архитектонику кости. Исходя из этого, показанием для его назначения является высокий риск повторных переломов: наличие предыдущих переломов при значении Т-критерия ≤ −2,5, значения Т-критерия ≤ −3,5 вне зависимости от наличия в анамнезе переломов. Необходимо отметить, что схожие показания имеет и золедроновая кислота, проигрывая при этом терипаратиду в эффективности терапии пациенток в возрасте старше 65 лет. Учитывая высокую стоимость последнего, авторы рекомендуют назначать его в двух случаях:

1. Пациенткам старше 65 лет с имеющимися в анамнезе переломами как минимум двух позвонков.

2. Значении Т-критерия ≤ −4,0 вне зависимости от наличия переломов.

Выводы

Резюмируя всё вышесказанное, можно отметить следующие основные моменты, на которых акцентируют своё внимание авторы статьи:

Препаратом первой линии для лечения постменопаузального остеопороза является алендронат, который назначают на 5 лет с последующим продлением до 10 лет (при наличии факторов риска).
В дальнейшем рекомендуется применять препараты метаболического типа действия (терипаратид).
По специфическим показаниям препаратами первой линии могут служить терипаратид, золендронат, деносумаб.

Обращаем ваше внимание, что данные рекомендации приведены бразильскими докторами, мнение которых необходимо рассматривать не только с врачебной позиции, но и с учётом регуляторной политики правительства Бразилии.

Рисунок 1. Алгоритм терапевтического лечения постменопаузального остеопороза

Информация из статьи: Caires ELP, Bezerra MC, Junqueira AFTA, Fontenele SMA, Andrade SCA, d'Alva CB. Treatment of postmenopausal osteoporosis: a literature-based algorithm for use in the public health care system. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017;57(3):254-263. doi:10.1016/j.rbre.2017.01.001