Nuevos enfoques para el tratamiento de la obesidad
La obesidad es una enfermedad crónica, sistémica y recurrente asociada con múltiples complicaciones físicas y mentales, entre ellas cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, hipertensión, fibrilación auricular, diabetes mellitus, apnea del sueño, enfermedad por hígado graso no alcohólico y depresión, entre muchas otras.
La obesidad se basa en un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético. Esta interacción está regulada por una compleja red de hormonas, centros cerebrales e influencias ambientales. Todos los métodos para combatir la obesidad buscan restablecer este equilibrio.
Las recomendaciones sobre estilo de vida, alimentación y actividad física tienen un efecto limitado en muchos pacientes y con frecuencia no permiten mantener el peso deseado a largo plazo.
La obesidad es cada vez más prevalente y, en muchos países, representa un reto importante para el sistema sanitario en su conjunto. Actualmente existen alrededor de 650 millones de pacientes con obesidad en el mundo. Debido al complejo conjunto de trastornos metabólicos, la obesidad conduce a una reducción de la esperanza de vida y a muerte prematura.
Los estudios recientes sobre la fisiopatología de la obesidad han llevado al desarrollo de diversos fármacos prometedores que garantizan una pérdida de peso eficaz y sostenida y, al mismo tiempo, el tratamiento de enfermedades concomitantes relacionadas con la obesidad. A su vez, la ampliación del conocimiento sobre el metabolismo de la obesidad y la aparición de diversos fármacos favorecen el desarrollo de un enfoque de medicina de precisión.
El objetivo de esta revisión es aportar información adicional sobre los medicamentos contra la obesidad de acción central aprobados, considerando no solo sus efectos metabólicos y cardiovasculares, sino también los beneficios clínicos y las desventajas menos estudiados de su uso, con el fin de ampliar las posibilidades farmacológicas para el control crónico del peso (chronic weight management).
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Medicamentos actuales contra la obesidad
Los medicamentos contra la obesidad (AOM, anti-obesity medications) se prescriben junto con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física en personas con un índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2 y con enfermedades concomitantes relacionadas con la obesidad, como diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemia.
Actualmente, en Estados Unidos están aprobados cinco AOM para el control crónico del peso:
- liraglutida;
- orlistat;
- naltrexona/bupropión;
- fentermina/topiramato;
- semaglutida/Ozempic.
En Europa están aprobados liraglutida, orlistat y naltrexona/bupropión. En China está aprobado un medicamento (orlistat). Todos los fármacos enumerados presentan mecanismos de acción diferentes que conducen a la pérdida de peso.
Uno de los mecanismos de reducción del peso es el sistema de hormonas incretinas (incretin hormone system). El principal representante de este grupo es el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1). El GLP-1 combina propiedades singulares: regula la glucemia, ralentiza la digestión, prolonga la sensación de saciedad y reduce el deseo de comer. El GLP-1 es una hormona liberada a partir del gen del proglucagón en las células L de la porción distal del intestino delgado y del colon en respuesta a la ingesta oral de nutrientes. El GLP-1 se une a receptores de GLP-1 expresados en las células beta pancreáticas, la mucosa gástrica, los riñones, el corazón y el hipotálamo. El GLP-1 estimula la liberación y secreción de insulina en estados hiperglucémicos, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce la ingesta de alimentos.
La liraglutida y la semaglutida fueron los primeros fármacos con este mecanismo de acción aprobados para su uso.
La semaglutida es un agonista del receptor GLP-1. El medicamento fue aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el control del peso.
El programa de ensayos clínicos STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) evaluó la administración subcutánea semanal de semaglutida 2,4 mg en pacientes con sobrepeso u obesidad. Entre los demás análogos, la semaglutida mostró la mayor eficacia para la pérdida de peso, aproximadamente un 15% del peso inicial durante 68 semanas. Además, se observó una reducción de los factores de riesgo cardiovascular y una mejora del funcionamiento físico general. Los efectos adversos más frecuentes fueron acontecimientos gastrointestinales transitorios de intensidad leve o moderada, que generalmente se resolvieron sin suspender el tratamiento. La semaglutida tiene una vida media prolongada y requiere una sola inyección semanal, lo que hace que su uso sea cómodo para el paciente.
El tirzepatide merece una atención especial como agonista dual que actúa sobre dos vías polipeptídicas del metabolismo. Es un análogo sintético del GLP-1 y del polipéptido inhibidor gástrico (Glucose Dependent Insulinotropic Peptide — GIP). Al influir en la regulación del apetito y el equilibrio energético, el tirzepatide proporciona una mayor eficacia frente a los métodos de tratamiento dirigidos a una sola diana. Además, en los ensayos clínicos, el tirzepatide demostró una alta eficacia en la regulación de la glucemia y el tratamiento de la enfermedad por hígado graso no alcohólico.
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Conclusión
Debe tenerse en cuenta que la obesidad perjudica no solo la salud somática, sino también la salud mental, agravando estados como la depresión y la ansiedad. Al reducir el deseo de comer y estabilizar el estado de ánimo, los AOM muestran amplias posibilidades de mejorar también la salud mental. Asimismo, diversos estudios respaldan un efecto protector de los AOM en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y el parkinsonismo.
La obesidad es un problema más complejo que el simple exceso de peso. Un enfoque integral del tratamiento de esta enfermedad multifactorial obliga a prestar atención a un nuevo grupo de AOM de acción central con efectos multidiana sobre el sistema metabólico en su conjunto.
References
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